• Le tirzépatide présente-t-il des effets indésirables touchant la thyroïde ?
• Qu’indiquent les données de sécurité préclinique ?
• Que savons-nous grâce aux études cliniques SURPASS-1 à 5 ?
• Que dit l’article de Diabetes Care sur le risque de cancer de la thyroïde avec le traitement ciblant le GLP-1 ?
• Y aurait-il un lien avec l’embryologie de la thyroïde ?
• Déclaration des événements indésirables

L’augmentation des taux sanguins de calcitonine est une réaction médicamenteuse indésirable connue du tirzépatide.1

L’incidence était fréquente (≥ 1/100 à < 1/10) dans les essais dédiés au contrôle du poids, et rare (≥ 1/1 000 à < 1/100) dans les essais dédiés au DT2 et au SAHOS.1

Une étude de carcinogénicité sur 2 ans a été menée avec le tirzépatide chez des rats mâles et femelles à des doses de 0,15, 0,50 et 1,5 mg/kg (soit 0,12, 0,36 et 1,02 fois la dose maximale recommandée chez l’homme [DMRH], basée sur l’ASC) avec une administration par injection sous-cutanée deux fois par semaine. Le tirzépatide a provoqué une augmentation des tumeurs des cellules C de la thyroïde (adénomes et carcinomes) à toutes les doses par rapport aux témoins. La pertinence de ces résultats pour l’homme est inconnue.1

Dans une étude de carcinogénicité de 6 mois chez des souris transgéniques rasH2, le tirzépatide à des doses de 1, 3 et 10 mg/kg administrées par injection sous-cutanée deux fois par semaine n’a entraîné aucune augmentation de l’incidence des hyperplasies des cellules C de la thyroïde ou des néoplasies, quelle que soit la dose administrée.1

Les données établissant un lien entre les tumeurs des cellules C de la thyroïde et le traitement par le tirzépatide ou un médicament de la famille des agonistes des récepteurs du GLP-1 sont principalement issues d’études non cliniques. Les taux d’expression des récepteurs du GLP-1 sur les cellules C thyroïdiennes diffèrent selon les espèces, le rat présentant des taux d’expression élevés tandis que l’être humain et le singe présentent des taux d’expression faibles.2,3 Aucune modification des cellules C thyroïdiennes n’a été observée dans les études menées sur le singe avec le tirzépatide, ce qui est cohérent avec l’absence d’effet chez les singes observé avec les agonistes des récepteurs du GLP-1.2,4

La méthodologie et les résultats des études cliniques SURPASS-1 à 5 sont décrits dans la rubrique 5.1 Propriétés pharmacodynamiques du résumé des caractéristiques du produit (RCP) du produit.1

Les patients étaient exclus des études cliniques SURPASS-1 à 5 s’ils

• présentaient des antécédents personnels ou familiaux de cancer médullaire de la thyroïde (CMT) ou de néoplasie endocrinienne multiple (NEM) de type 2
• présentaient des antécédents personnels d’une affection maligne active ou non traitée ou étaient en rémission d’une affection maligne cliniquement significative (autre qu’un carcinome épidermoïde ou basocellulaire cutané, un cancer in situ du col de l’utérus ou un cancer in situ de la prostate) depuis moins de 5 ans
• présentaient, de l’avis de l’investigateur, des signes d’une anomalie endocrinienne significative et non contrôlée (p. ex. thyrotoxicose ou crises surrénaliennes);
• présentaient un taux de calcitonine sérique ≥ 35 ng/l.5-9

Aucune variation cliniquement pertinente des taux moyens de calcitonine n’a été observée, et aucun cas d’hyperplasie ou de cancer médullaire de la thyroïde n’a été rapporté dans les 5 études SURPASS.5-9 

Pour les maladies rares, telles que de nombreux cancers présentant des périodes de latence longues, la base de données est trop petite et la durée de l’exposition trop courte pour conclure de manière définitive qu’il n’y a pas d’augmentation du risque d’affection maligne. Eli Lilly and Company poursuivra son évaluation soigneuse des affections malignes dans les études en cours et continuera à évaluer le risque sur la base des cas et de l’exposition post-commercialisation.3

Une publication récente évaluant l’incidence du cancer de la thyroïde chez des patients auxquels certains agonistes des récepteurs du GLP-1 ont été prescrits à partir de l'étude d'une base de données de dossiers médicaux a identifié une augmentation du risque de tous les cancers de la thyroïde et de CMT. La pertinence de ces résultats pour l’utilisation de tirzépatide est inconnue. 10

Le 10 novembre 2022, Diabetes Care a publié un article intitulé « GLP-1 Receptor Agonists and the Risk of Thyroid Cancer » (agonistes des récepteurs du GLP-1 et risque de cancer de la thyroïde). Cette publication porte sur les résultats d’une analyse de l’utilisation des agonistes des récepteurs du GLP-1 et du cancer de la thyroïde chez des patients traités pour un diabète de type 2 en France.10

À l’aide d’un échantillon relativement large issu d’une base de données représentative à l’échelle nationale, cette publication présente une mesure quantitative de l’association indiquant un risque accru de cancer de la thyroïde et de CMT avec les agonistes des récepteurs du GLP-1. Les auteurs mettent en évidence l’association entre le traitement par les agonistes des récepteurs du GLP-1, en particulier après une durée de traitement d’1 à 3 ans , et l’augmentation modérée du risque de tous les cancers de la thyroïde et de CMT. Les résultats n’apportent pas de données concluantes concernant un lien de causalité entre l’exposition à des agonistes des récepteurs du GLP-1 et le cancer de la thyroïde, dont le CMT, et doivent être confirmés dans le cadre d’autres études en raison de leurs limites importantes, notamment un éventuel biais de détection surestimant l’incidence des cancers de la thyroïde et du CMT. Les cliniciens et les patients doivent continuer à évaluer le rapport bénéfice/risque du traitement par agonistes des récepteurs du GLP-1 pour chaque patient.10

Les cellules C thyroïdiennes, également appelées cellules parafolliculaires, et les cellules folliculaires ont des origines embryologiques différentes. Les cancers de la thyroïde différenciés, notamment les cancers papillaires et folliculaires, se développent à partir des cellules folliculaires et représentent > 90 % des affections malignes de la thyroïde, tandis que le CMT se développe à partir des cellules C et représente 1 à 2 % des affections malignes de la thyroïde.11,12

Les cellules folliculaires sont les cellules prédominantes dans la thyroïde. Elles se développent sous la forme d’une croissance vers le bas de l’endoderme médian des premières et deuxièmes poches pharyngées et sécrètent les hormones thyroïdiennes.3,13

Il était auparavant admis que les cellules C de la thyroïde dérivaient de la crête neurale. Cependant, des données plus récentes semblent indiquer que ces cellules se différencient directement à partir des cellules des corps ultimobranchiaux, qui ont leur origine dans les quatrièmes poches pharyngées.14

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.1