Olumiant® (baricitinib)
L’ensemble des documents de référence pour Olumiant (le résumé des caractéristiques du produit (RCP), la notice, l’ensemble des avis de transparence et, le cas échéant, les manuels d'utilisation ou la Fiche d’information thérapeutique) est disponible et consultable en ligne
Ces éléments d’information sont fournis en réponse à votre question d’information médicale et peuvent contenir des données ne faisant pas partie des indications validées dans nos autorisations de mise sur le marché. Pour une information complète, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit.
Olumiant® (baricitinib) : quelles sont les données de sécurité post-commercialisation ?
Des études post-AMM sont menées pour mieux définir la tolérance du baricitinib chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Vous trouverez ci-dessous une synthèse des données de ces études.
Sommaire
Études post-commercialisation portant sur le baricitinib
Justification des études post-commercialisation
Les études post-commercialisation permettent l’exploration, dans un essai clinique ou une population en vie réelle avec un échantillon de grande taille, d’événements indésirables d'intérêt.1 Ces études sont conçues pour refléter de manière plus fidèle la prise en charge en routine et permettent une généralisation plus large des résultats des études aux patients et/ou établissements de santé qui seraient généralement peu susceptibles de participer à des essais cliniques.2
Les informations de sécurité recueillies auprès de patients traités par baricitinib dans les programmes de développement clinique portent sur :
- 3 770 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) traités sur une durée maximale de 9,3 ans ;3
- 2 636 patients atteints de dermatite atopique traités sur une durée maximale de 3,9 ans ;4
- 1 303 patients atteints de pelade traités sur une durée maximale de 3,1 ans.5
En outre, plusieurs études post-AMM sont actuellement menées pour mieux définir le profil de sécurité du baricitinib chez les patients atteints de PR. Celles-ci comprennent des études observationnelles prospectives et rétrospectives, menées sur des bases de données de demandes administratives et sur des registres de la PR reconnus.2,6-10
Étude observationnelle rétrospective
Design de l’étude B023
L’étude B023, une étude de cohorte observationnelle et rétrospective portant sur plusieurs bases de données, a été lancée pour comparer la sécurité du baricitinib à celles des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (iTNF) en ce qui concerne le risque de thromboembolie veineuse (TEV), d’événements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE) et d’infections graves chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) dans le cadre de la prise en charge habituelle. Une méta-analyse a été utilisée pour combiner les résultats de 14 sources de données en vie réelle, dont 3 registres, 8 bases de données de demandes administratives et 3 systèmes de santé nationaux en Europe, aux États-Unis et au Japon.8
Population de l’étude
La population de l’étude comprenait des adultes qui étaient de nouveaux utilisateurs du baricitinib (4 mg, 2 mg) ou d’un iTNF (adalimumab, certolizumab pégol, étanercept, golimumab ou infliximab) ou de biosimilaires. Les nouveaux utilisateurs étaient définis comme des patients sans utilisation antérieure du baricitinib ou d’iTNF au cours des 6 mois précédant la date d’entrée dans la cohorte et à cette date. La date d’entrée dans la cohorte était la date de première délivrance du baricitinib ou de l’iTNF au cours de la période de l’étude.8
Les patients étaient observés jusqu’à la survenue du premier des événements suivants :
- évènement d'intérêt (TEV, MACE, infection grave ou hospitalisation pour TB) ;
- arrêt du médicament à l’étude ;
- passage à un autre traitement de la PR (y compris à un autre iTNF dans la cohorte iTNF) ;
- instauration d’un b/tsDMARD concomitant ;
- sortie du registre ou du contrat d’assurance conduisant à une perte de vue (des délais de 45 jours maximum dans l’inclusion médicale ou pharmaceutique seront autorisées) ;
- décès (si disponible).8
Analyse des données
Puisque les patients ne pouvaient pas être randomisés par traitement, un appariement sur score de propension a été utilisé pour créer des groupes de comparaison avec une distribution équilibrée des facteurs de risque à l’inclusion.2,11
Des modèles de scores de propension ont été créés pour chacun des résultats (TEV, MACE et infection grave). Chaque patient du groupe baricitinib a été apparié selon un ratio 1:1 pour chaque résultat à un patient du groupe iTNF sur la base de scores de propension similaires. Les patients non appariés ont été exclus des analyses.8
Les variables incluses dans les modèles de scores de propension étaient les facteurs de risque spécifiques à chaque résultat, dont les suivants :
- données démographiques des patients ;
- antécédents médicaux, notamment comorbidités et utilisation de médicaments soumis à prescription médicale ;
- traitements de la PR au cours des 6 derniers mois.8
Les analyses ont été réalisées séparément pour chaque résultat. Une régression modifiée de Poisson a été utilisée pour la méta-analyse pour estimer un rapport global des taux d’incidence (RTI), pour la comparaison des événements entre les cohortes de traitement par baricitinib et iTNF. Le RTI a été utilisé au lieu des hazard ratios pour permettre l’inclusion de données provenant de toutes les sources, même des sources avec peu d’événements ou aucun événement dans l’une ou l’autre des cohortes ou les deux.8
Pour toutes les analyses comparatives, le baricitinib était le traitement d’intérêt et la cohorte iTNF était le groupe de référence.8
Limites de l’étude
Puisque l’étude B023 repose sur des données qui ont consigné des décisions de traitement en ville réelle et puisque le traitement n’avait pas été attribué par randomisation, il existe un risque de biais de confusion.8
Plusieurs facteurs de risque connus pour être associés aux résultats évalués dans cette étude sont partiellement incomplets ou indisponibles.8
Résultats
Sur les 9 013 patients éligibles traités par baricitinib, 7 606 (84 %) ont été appariés par score de propension d'un ratio 1:1 à des patients traités par iTNF et ont représenté :
- 5 879 personnes-années d’exposition au baricitinib ;
- 6 512 personnes-années d’exposition aux iTNF.8
Après l’appariement sur score de propension, il n’y avait que peu ou pas de différence dans la prévalence des facteurs de risque mesurés entre les cohortes de traitement pour chaque résultat analysé. 8
Objectif principal : risque de thromboembolie veineuse
Dans toutes les sources de données, 97 patients ont présenté une TEV. Parmi eux, 56 étaient traités par baricitinib. En moyenne, les patients ont été suivis pendant 9 mois de traitement par baricitinib et 10 mois de traitement par iTNF.8
Le RTI global pour la TEV était élevé de manière statistiquement significative pour le baricitinib vs iTNF (RTI = 1,51 ; IC à 95 % : 1,10 à 2,08).8
Objectifs secondaires
Au total, 93 patients ont présenté un MACE. Parmi eux, 54 étaient traités par baricitinib. Le suivi moyen global était de 8 mois pour les patients traités par baricitinib et de 10 mois pour les patients traités par iTNF.8
Le RTI global pour les MACE était numériquement mais pas significativement plus élevé pour le baricitinib vs iTNF (RTI = 1,54 ; IC à 95 % : 0,93 à 2,54).8
Sur les 321 patients qui ont présenté une infection grave, 176 étaient traités par baricitinib pendant une période de suivi moyenne de 10 mois pour les patients traités par baricitinib et de 11 mois pour les patients traités par iTNF.8
Le RTI global pour les infections graves était numériquement mais pas significativement plus élevé pour le baricitinib vs iTNF (RTI = 1,36 ; IC à 95 % : 0,86 à 2,13).8
Études post-commercialisation obligatoires en cours : RA-BRIDGE et RA-BRANCH
Deux études de phase 3b/4, randomisées, contrôlées et en ouvert, RA-BRIDGE (NCT03915964) et RA-BRANCH (NCT04086745), comparent la sécurité du baricitinib à forte dose et à faible dose à celles de l’adalimumab ou de l’étanercept chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui ont présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins un DMARD. Les critères d’évaluation sont le temps écoulé entre la première dose du traitement à l’étude et le premier des événements suivants :
Dans les études RA-BRIDGE et RA-BRANCH, les patients présentaient au moins l’une des caractéristiques suivantes à l’inclusion :
L’étude RA-BRIDGE inclut un total estimé de 2 600 participants sur des sites aux États-Unis et en dehors de ce pays.9
L’étude RA-BRANCH recrute actuellement des patients aux États-Unis. L’inclusion estimée sera de 1 300 patients.10
Études post-commercialisation portant sur d’autres inhibiteurs de JAK
La sécurité du tofacitinib comparée à celle de l’adalimumab ou de l’étanercept chez des patients atteints de PR qui ont présenté une réponse inadéquate au méthotrexate (MTX) a été évaluée dans une étude de phase 3b/4 en ouvert, intitulée ORAL Surveillance (NCT02092467), notamment en ce qui concerne les taux d’incidence des MACE et des tumeurs malignes (hors cancer cutané non mélanomateux [CCNM]). D’autres événements de sécurité, notamment les infections graves, les infections opportunistes, la TEV, la thromboembolie artérielle, le CCNM et les événements hépatiques, ont été consignés et évalués dans cette étude.12,13
Dans l’étude ORAL Surveillance, les patients étaient âgés de 50 ans et plus et devaient présenter au moins un facteur de risque cardiovasculaire, dont le tabagisme, l’hypertension, le cholestérol HDL < 40 mg/dL, le diabète, les antécédents de coronaropathie, les antécédents familiaux de coronaropathie précoce ou la PR extra-articulaire.12,13
Au total, 4 362 patients ont été randomisés et :
- 1 455 ont reçu le tofacitinib 5 mg deux fois par jour ;
- 1 456 ont reçu le tofacitinib 10 mg deux fois par jour ;
- 1 451 ont reçu un iTNF.12
Pendant un suivi médian de 4 ans, les incidences des MACE et du cancer étaient plus élevées avec les deux doses de tofacitinib combinées qu’avec un iTNF. L’incidence pour :
- les MACE était de 3,4 % (98 patients) pour les deux doses de tofacitinib combinées contre 2,5 % (37 patients) pour les iTNF (HR = 1,33 ; IC à 95 % : 0,91 à 1,94) ;
- le cancer était de 4,2 % (122 patients) pour les deux doses de tofacitinib combinées contre 2,9 % (42 patients) pour les iTNF (HR = 1,48 ; IC à 95 % : 1,04 à 2,09).12
La non-infériorité du tofacitinib a été démontrée.12
Autres publications présentant un intérêt
Outre les études dont il est question ci-dessus, une recherche dans la littérature a été réalisée et a permis d’identifier les publications d’intérêt suivantes :
- Khosrow-Khavar F, Kim SC, Lee H, et al. Tofacitinib and risk of cardiovascular outcomes: results from the Safety of TofAcitinib in Routine care patients with Rheumatoid Arthritis (STAR-RA) study. Ann Rheum Dis. 2022;81(6):798-804. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221915
- Hoisnard L, Vegas LP, Dray-Spira R, et al. Risk of major adverse cardiovascular and venous thromboembolism events in patients with rheumatoid arthritis exposed to JAK inhibitors versus adalimumab: a nationwide cohort study. Ann Rheum Dis. Publication en ligne le 5 octobre 2022. https://doi.org/10.1136/ard-2022-222824
- Takagi M, Atsumi T, Matsuno H, et al. Safety and effectiveness of baricitinib for rheumatoid arthritis in Japanese clinical practice: 24-week results of all-case post-marketing surveillance. Mod Rheumatol. Publication en ligne le 6 août 2022. https://doi.org/10.1093/mr/roac089
Profil de sécurité du baricitinib en matière de résultats post-commercialisation
Veuillez consulter les mentions légales pour obtenir les informations spécifiques à votre pays à ce sujet.
Mises en garde et précautions
Chez les patients suivants, le baricitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée :14
- patients âgés de 65 ans et plus ;
- patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire athérosclérotique ou d’autres facteurs de risque cardiovasculaire (tels que les patients fumeurs ou les anciens fumeurs de longue durée) ;
- patients présentant des facteurs de risque de tumeur maligne (p. ex. tumeur maligne actuelle ou antécédents de tumeur maligne).
Compte tenu du risque :14
- d’événements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE) ;
- de tumeurs malignes ;
- d’infections graves ;
- de mortalité toutes causes confondues ;
chez les patients âgés de 65 ans et plus, tel qu’observé dans une vaste étude randomisée avec le tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK), le baricitinib ne doit être utilisé chez ces patients qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée.14
Compte tenu également 15:
- de l’absence de supériorité démontrée en termes d’efficacité de cette classe de médicament par rapport aux anti-TNF en 2ème ligne, à l’exception d’OLUMIANT avec une taille d’effet modeste ;
- du surrisque en termes de tolérance (événements cardiovasculaires majeurs, cancer, thromboembolie veineuse, infections graves et décès) par rapport aux anti-TNF, identifié lors de la réévaluation du PRAC ;
la place des anti-JAK est à réserver uniquement au traitement des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère qui ont eu une réponse inadéquate, ou une intolérance, à un ou plusieurs DMARD dont au moins anti-TNF, c’est-à-dire en 3ème ligne et plus de traitement.
Événements indésirables cardiovasculaires majeurs
Dans une étude observationnelle rétrospective évaluant le baricitinib chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, un taux plus élevé de MACE a été observé comparativement aux patients traités par des inhibiteurs du TNF.14
Au cours d’une vaste étude randomisée contrôlée versus comparateur actif évaluant le tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un taux plus élevé d’événements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE), définis comme le décès d’origine cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde (IM) non fatal et l’accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal, a été observé avec le tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK) comparativement aux inhibiteurs du TNF.14
Par conséquent,14
- chez les patients âgés de 65 ans et plus ;
- chez les patients fumeurs ou les anciens fumeurs de longue durée ;
- chez les patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire athérosclérotique ou d’autres facteurs de risque cardiovasculaires ;
le baricitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée.14
Thromboembolie veineuse
Dans une étude observationnelle rétrospective évaluant le baricitinib chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, un taux plus élevé d’événements thromboemboliques veineux (ETV) a été observé comparativement aux patients traités par des inhibiteurs du TNF.14
Au cours d’une vaste étude randomisée contrôlée versus comparateur actif évaluant le tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un taux plus élevé et dose-dépendant d’événements thromboemboliques veineux, incluant des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) a été observé avec le tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF.14
Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire ou de tumeur maligne, le baricitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée.14
Le baricitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque thromboemboliques veineux connus autres que les facteurs de risque cardiovasculaires ou les tumeurs malignes.14
Les facteurs de risque d’ETV autres que les facteurs de risques cardiovasculaires ou les tumeurs malignes incluent :14
- les antécédents de thromboembolie veineuse ;
- les patients faisant l’objet d’une intervention chirurgicale majeure ;
- les patients faisant l’objet d’une immobilisation ;
- l’utilisation de contraceptifs hormonaux combinés ou d’un traitement hormonal substitutif ;
- la présence d’un trouble héréditaire de la coagulation.
Les patients doivent être réévalués régulièrement au cours du traitement par baricitinib afin d’évaluer des changements du niveau du risque thromboembolique veineux.14
Les patients présentant des signes et symptômes d’ETV doivent être évalués rapidement, et le baricitinib doit être interrompu chez ces patients avec suspicion d’ETV, quelle que soit la dose ou l’indication.14
Tumeurs malignes
Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de tumeurs malignes, y compris de lymphome.14
Des lymphomes et autres tumeurs malignes ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de JAK, y compris le baricitinib.14
Au cours d’une vaste étude randomisée contrôlée versus comparateur actif évaluant le tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus, et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un taux plus élevé de tumeurs malignes, en particulier de cancers du poumon, de lymphomes et de cancers cutanés non-mélanomateux (CCNM), a été observé avec le tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF (Tumour Necrosis Factor).14
Chez les patients âgés de 65 ans et plus, les patients fumeurs ou les anciens fumeurs de longue durée, ou présentant d’autres facteurs de risque de développer une tumeur maligne (par exemple, une tumeur maligne actuelle ou des antécédents de tumeur maligne), le baricitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée.14
Des examens périodiques de la peau sont recommandés pour tous les patients, en particulier ceux qui présentent des facteurs de risque de cancer cutané.14
Références
1Suvarna V. Phase IV of drug development. Perspect Clin Res. 2010;1(2):57-60. https://www.picronline.org/text.asp?2010/1/2/57/71852
2Données internes. Eli Lilly and Company et/ou l’une de ses filiales.
3Taylor PC, Takeuchi T, Burmester GR, et al. Safety of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 4.6 and up to 9.3 years of treatment: final results from long-term extension study and integrated database. Ann Rheum Dis. 2022;81(3):335-343. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221276
4Bieber T, Katoh N, Simpson EL, et al. Safety of baricitinib for the treatment of atopic dermatitis over a median of 1.6 and up to 3.9 years treatment: an updated integrated analysis of 8 clinical trials. Poster presented at: 31st Annual European Academy of Dermatology and Venereology Congress; September 7-10, 2022; Milan, Italy.
5King B, Mostaghimi A, Shimomura Y, et al. Integrated safety analysis of baricitinib in adults with severe alopecia areata from two randomized clinical trials. Br J Dermatol. 2023;188(2):218-227. https://doi.org/10.1093/bjd/ljac059
6Alten R, Burmester GR, Matucci-Cerinic M, et al. A multinational, prospective, observational study in patients with rheumatoid arthritis receiving baricitinib, targeted synthetic or biologic disease-modifying therapies (RA-BE-REAL) – study design and baseline characteristics. Ann Rheum Dis. 2021;80(suppl 1):1157. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-eular.2035
7Hernández-Cruz B, Rosas J, Díaz-Torné C, et al. Real-world treatment patterns and clinical outcomes of baricitinib in rheumatoid arthritis patients in Spain: results of a multicenter, observational study in routine clinical practice (the ORBIT-RA Study). Rheumatol Ther. 2022;9(2):589-608. https://doi.org/10.1007/s40744-021-00423-8
8Salinas CA, Louder A, Polinski J, et al. Evaluation of VTE, MACE, and serious infections among patients with RA treated with baricitinib compared to TNFi: a multi-database study of patients in routine care using disease registries and claims databases. Rheumatol Ther. Published online November 13, 2022. https://doi.org/10.1007/s40744-022-00505-1
9A study of baricitinib (LY3009104) in participants with rheumatoid arthritis (RA-BRIDGE). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03915964. Updated May 30, 2024. Accessed July 25, 2024. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03915964
10A study of baricitinib in participants with rheumatoid arthritis (RA-BRANCH). ClinicalTrials.gov identifier: NCT04086745. Updated May 29, 2024. Accessed July 25, 2024. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04086745
11Kuss O, Blettner M, Börgermann J. Propensity score: an alternative method of analyzing treatment effects. Dtsch Arztebl Int. 2016;113(35-36):597-603. https://dx.doi.org/10.3238%2Farztebl.2016.0597
12Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, et al; ORAL Surveillance Investigators. Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2022;386(4):316-326. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2109927
13Safety study of tofacitinib versus tumor necrosis factor (TNF) inhibitor in subjects with rheumatoid arthritis. Clinicaltrials.gov identifier: NCT02092467. Updated August 17, 2021. Accessed March 2, 2022. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02092467
14Olumiant [Résumé des Caractéristiques du Produit]. Eli Lilly Nederland B.V., Pays-Bas.
15Haute Autorité de Santé (HAS). Réévaluation des anti-JAK dans la polyarthrite rhumatoïde, Novembre 2023. https://www.has-sante.fr/upload/docs/evamed/CT-20328_REEVALUATION_ANTI-JAK_PR_AvisDef_modifiele20122023_CT20311&20328&20324&20321.pdf
revue le: 18 novembre 2022