Sommaire

Utilisation de l'abémaciclib chez les patients âgés

Augmentation du risque de diarrhées sévères chez les patientes âgées identifiées dans les données regroupées des participantes aux essais MONARCH 1, 2 et 3

Analyse des sous-groupes d’âge des études MONARCH-2 et MONARCH-3

Sécurité

Efficacité

Conclusions

Analyse groupée de la FDA de l’utilisation des inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines (CDK) 4/6 chez les femmes âgées

Références

Utilisation de l'abémaciclib chez les patients âgés

Cancer du sein précoce

Dans monarchE, 840 (15 %) patients étaient âgés de 65 ans ou plus, une analyse a été menée dans ce sous-groupe pour caractériser le profil de sécurité dans la population plus âgée (≥ 65 ans) par rapport à la population plus jeune (< 65 ans).1 Les patients âgés de ≥ 75 ans représentaient 3 % de la population étudiée, ce qui exclut une analyse détaillée des résultats dans ce sous-groupe.2

Comparativement aux patients de <65 ans ( Caractéristiques à l’inclusion de l’étude monarchE par groupe d’âge ), les patients plus âgés à l’inclusion avaient

un état de santé général plus mauvais, et
reçu moins de chimiothérapie adjuvante et néoadjuvante anterieure.2

Les patients plus âgés qui ont reçu l'abémaciclib + hormonothérapie (HT) ou l'HT seule présentaient davantage de comorbidités préexistantes (Caractéristiques des patients de monarchE par groupe d’âge). Les affections vasculaires constituent la comorbidité la plus fréquente chez les patients âgés (63% abémaciclib + HT; 64% HT seule).2

Caractéristiques à l’inclusion de l’étude monarchE par groupe d’âge 2
Facteurs à l’inclusiona %		Tous (n=5637)	<65 ans (n=4787)	≥65 ans (n=850)
Taille de la tumeur pathologique (mm)	<20	27	28	23
	20-<50	50	48	57
	≥50	22	22	19
Nombre de ganglions lymphatiques positifs b	1-3	40	41	36
Nombre de ganglions lymphatiques positifs b	≥4	60	59	64
Grade histopathologique	Grade 1	8	8	7
	Grade 2	49	49	52
	Grade 3	38	38	37
Chimiothérapie (néo) adjuvante antérieure	Oui	94	97	82
Chimiothérapie (néo) adjuvante antérieure	Non	6	3	18
ECOG PSc	0	85	86	77
ECOG PSc	1	15	14	23

Abréviations : ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status.

aValues that do not add up to 100% are due to rounding or missing data.

b n=14 patients avec 0 ganglion lymphatique ont été inclus par inadvertance.

c n=3 patients avec un score ECOG >1 ont été inclus par inadvertance.

Caractéristiques des patients de monarchE par groupe d’âge2
Patients traitésa %		Tous (n=5591)	<65 ans (n=4751)	≥65 ans (n=840)
Nombre de comorbiditiés pré-existantes	0	17	19	6
	1-3	48	48	44
	≥4	35	33	51
Hormonothérapie initiale	Inhibiteur de l’aromatase	68	64	95
Hormonothérapie initiale	Tamoxifène	31	36	5

aValues that do not add up to 100% are due to rounding or missing data.

Sécurité

L'analyse de sécurité la plus complète des données de l'étude monarchE a été réalisée lors de l'analyse de suivi supplémentaire 1 (SS1) (suivi médian, 27 mois ; date de clôture des données : 1er avril 2021) ; ces résultats sont donc décrits en détail dans cette réponse.1 Les résultats de sécurité d'une analyse récente incluant des données sur 4 ans (suivi médian, 42 mois) avec tous les patients traités sans l'abémaciclib étaient cohérents avec les analyses précédentes et sont résumés dans Evènements indésirables par groupe d’âge rapporté chez ≥10% de la population (quel que soit le groupe) de monarchE .

Comme indiqué dans Evènements indésirables par groupe d’âge rapporté chez ≥10% de la population (quel que soit le groupe) de monarchE , l'incidence des événements indésirables (EI) de tous grades était similaire dans les deux bras de sous-groupes d'âge; cependant, les patients plus âgés avaient une incidence d'EI de grade ≥3 supérieure d'environ 5 % par rapport aux patients plus jeunes, et dans le bras abémaciclib, les EI cliniquement pertinents à l'origine de cette différence incluaient1

la diarrhée (11,9% vs 7,1%), et
la fatigue (5,6% vs 2,4%).

D'autres EI (principalement de faible grade) ont été rapportés à un taux plus élevé chez les patients plus âgés, notamment1

nausée
anémie
thrombocytopénie, et
appétit diminué.

Chez les patients traités par l’abémaciclib, les analyses ont montré qu'il n'y avait pas de corrélation entre l'incidence des événements thromboemboliques veineux (ETV) et l'âge.1

Globalement, le profil de sécurité observé dans les sous-groupes d'âge était généralement cohérent avec le profil de sécurité global de l'abémaciclib.1

Evènements indésirables par groupe d’âge rapporté chez ≥10% de la population (quel que soit le groupe) de monarchE 1
	Abémaciclib + HT (N=2791)				HT seule (N=2800)
	<65 ans (n=2361)		≥65 ans (n=430)		<65 ans (n=2390)		≥65 ans (n=410)
Terme préférentiel, n (%)	Tous Grades	Grade ≥3	Tous Grades	Grade ≥3	Tous Grades	Grade ≥3	Tous Grades	Grade ≥3
Patients avec ≥1 TEAEa	2320 (98.3)	1156 (49.0)	425 (98.8)	232 (54.0)	2119 (88.7)	368 (15.4)	367 (89.5)	88 (21.5)
Diarrhée	1991 (84.3)	168 (7.1)	340 (79.1)	51 (11.9)	188 (7.9)	5 (0.2)	54 (13.2)	2 (0.5)
Neutropénie	1102 (46.7)	466 (19.7)	176 (40.9)	80 (18.6)	148 (6.2)	20 (0.8)	9 (2.2)	3 (0.7)
Fatigue	934 (39.6)	56 (2.4)	199 (46.3)	24 (5.6)	425 (17.8)	2 (0.1)	74 (18.0)	2 (0.5)
Leucopénie	895 (37.9)	272 (11.5)	154 (35.8)	45 (10.5)	166 (6.9)	8 (0.3)	20 (4.9)	3 (0.7)
Douleur abdominale	867 (36.7)	33 (1.4)	125 (29.1)	6 (1.4)	242 (10.1)	7 (0.3)	33 (8.0)	2 (0.5)
Nausée	682 (28.9)	7 (0.3)	142 (33.0)	7 (1.6)	207 (8.7)	0	45 (11.0)	2 (0.5)
Anémie	547 (23.2)	35 (1.5)	134 (31.2)	22 (5.1)	87 (3.6)	7 (0.3)	17 (4.1)	3 (0.7)
Arthralgie	624 (26.4)	7 (0.3)	118 (27.4)	2 (0.5)	886 (37.1)	22 (0.9)	174 (42.4)	7 (1.7)
Céphalée	492 (20.8)	6 (0.3)	54 (12.6)	2 (0.5)	374 (15.6)	5 (0.2)	47 (11.5)	0
Vomissements	414 (17.5)	11 (0.5)	77 (17.9)	4 (0.9)	110 (4.6)	2 (0.1)	20 (4.9)	1 (0.2)
Bouffée de chaleur	394 (16.7)	3 (0.1)	33 (7.7)	1 (0.2)	575 (24.1)	10 (0.4)	68 (16.6)	0
Lymphopénie	325 (13.0)	121 (5.1)	70 (16.3)	30 (7.0)	86 (3.6)	10 (0.4)	10 (2.4)	3 (0.7)
Toux	328 (13.9)	1 (0.0)	63 (14.7)	0	182 (7.6)	0	40 (9.8)	0
Thrombocytopénie	285 (12.1)	22 (0.9)	88 (20.5)	14 (3.3)	48 (2.0)	3 (0.1)	4 (1.0)	1 (0.2)
Infection des voies respiratoires supérieures	271 (11.5)	5 (0.2)	30 (7.0)	1 (0.2)	210 (8.8)	0	28 (6.8)	0
Lymphœdème	303 (12.8)	5 (0.2)	44 (10.2)	0	215 (9.0)	0	35 (8.5)	0
Constipation	281 (11.9)	2 (0.1)	52 (12.1)	0	135 (5.6)	1 (0.0)	33 (8.0)	0
Infection des voies urinaires	278 (11.8)	11 (0.5)	58 (13.5)	5 (1.2)	174 (7.3)	5 (0.2)	37 (9.0)	1 (0.2)
Sensation vertigineuse	260 (11.0)	3 (0.1)	44 (10.2)	1 (0.2)	159 (6.7)	1 (0.0)	29 (7.1)	0
Appétit diminué	242 (10.2)	9 (0.4)	87 (20.2)	7 (1.6)	56 (2.3)	1 (0.0)	12 (2.9)	1 (0.2)
Créatinine sanguine augmentée	241 (10.2)	3 (0.1)	70 (16.3)	0	16 (0.7)	0	7 (1.7)	1 (0.2)
Alopécie	249 (10.5)	0	64 (14.9)	0	61 (2.6)	0	14 (3.4)	0

Abréviations : CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; HT = hormonothérapie; N = nombre de patients dans la population ; n = nombre de patients par catégorie; EIST = événement indésirable survenu pendant le traitement.

aAdverse events were reported using CTCAE version 4.0.

Résultats de sécurité sur 4 ans dans MonarchE par groupe d’âge

Une analyse de suivi utilisant des données sur 4 ans (suivi médian, 42 mois) était cohérente avec l'analyse précédente et continuait à montrer une incidence similaire d'EI entre les groupes d'âge, cependant ; les patients ≥ 75 ans présentaient des taux plus élevés de diarrhée de grade 3 et de fatigue de grade 2-3.2

De plus, la qualité de vie rapportée par les patients était similaire entre les groupes d'âge lorsqu'elle était évaluée par le score total FACT-B (Functional Assessment of Cancer Therapy - Breast).2

Comme le montre le Modifications de dose de monarchE par groupe d’âge , les taux de modification de la dose étaient plus élevés chez les patients plus âgés.2

Modifications de dose de monarchE par groupe d’âge 2
Adaptations de doses d’abémaciclib dûs aux EI, %	Abémaciclib + HT
	Population globale (n=2791)	<65 ans (n=2361)	≥65 ansa (n=430)
	Interruptions	62	60	68
Réductions	44	42	55
Arrêts	18	15	38
Arrêts sans réductions de doses antérieures	10	8	19

Abréviations : EI = évènement indésirable; HT = hormonothérapie.

aPatients ≥75 years have higher rates of abemaciclib dose adjustments and discontinuations due to AEs.

Efficacité

Lors de la stratification par groupe d’âge (Taux d’IDFS et de DRFS de monarchE par groupe d’âge ), le traitement par abémaciclib + HT de monarchE a montré un bénéfice thérapeutique cohérent et une réduction du risque absolu de survie sans maladie invasive (IDFS) cliniquement significative et de survie sans récidive à distance (DRFS) dans tous les sous-groupes d’âge en comparaison avec la population en intention de traiter (ITT).2

Taux d’IDFS et de DRFS de monarchE par groupe d’âge2
	IDFS			DRFS
	ITT	<65 ans	≥65 ans	ITT	<65 ans	≥65 ans
Evènements, n
Abémaciclib + HT	336/2808	270/2371	66/437	281/2808	230/2371	51/437
HT seule	499/2829	414/2416	85/413	421/2829	353/2416	68/413
HR (95% CI)	0.664 (0.578, 0.762)	0.646 (0.554, 0.753)	0.767 (0.556, 1.059)	0.659 (0.567, 0.767)	0.647 (0.548, 0.764)	0.748 (0.520, 1.077)
Interaction valeur P	NA	0.35		NA	0.49
Taux à 4 ans, %
Abemaciclib + ET	85.8	86.5	82.0	88.4	88.8	86.1
HT seule	79.4	79.8	76.8	82.5	82.6	81.5
Bénéfice absolu	6.4	6.7	5.2	5.9	6.2	4.6

Abréviations: DRFS = survie sans récidive à distance ; HT = hormonothérapie; HR = hazard ratio; IDFS = survie sans maladie invasive; ITT = intention de traiter

Comme le montre le Modifications de dose de monarchE par groupe d’âge , l'incidence de la modification de la dose était plus élevée chez les patients plus âgés ; cependant, lorsque tous les patients, quel que soit leur âge, ont été stratifiés en fonction de l'intensité relative de la dose (RDI) (IDFS Stratifiée par RDI chez les patients traités par Abémaciclib (tout âge inclus)) les taux d'IDFS à 4 ans étaient généralement cohérents (87,1 % vs 86,4 % vs 83,7 % du groupe RDI le plus faible au plus élevé), suggérant le maintien du bénéfice de l'abemaciclib en cas de modification de la dose pour gérer les EIs.2

IDFS Stratifiée par RDI chez les patients traités par Abémaciclib (tout âge inclus)2

Cancer du sein métastatique

Parmi les 900 patients qui ont reçu de l’abémaciclib dans MONARCH-1, MONARCH-2 et MONARCH-3, 38 % étaient âgés de ≥ 65 ans, et 10 % étaient âgés de ≥ 75 ans.3

Aucune différence globale en matière de tolérance ou d'efficacité de l'abemaciclib n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes.3-5

Vous trouverez un résumé des événements indésirables survenant sous traitement (EIST) par groupe d’âge dans les études MONARCH-1, MONARCH-2 et MONARCH-3 dans les Résumé des EIST par groupe d'âge pour la population de tolérance de l'étude MONARCH 1, Résumé des EIST par groupe d'âge pour la population de tolérance de l'étude MONARCH 2, et Résumé des EIST par groupe d'âge pour la population de tolérance de l'étude MONARCH 3.3

Résumé des EISTa par groupe d'âge pour la population de tolérance de l'étude MONARCH 13
EIST - tous grades, %	Abémaciclib 200 mg
EIST - tous grades, %	Age <65 (n=90)	Age ≥65 (n=42)	Age 65-74 (n=32)	Age 75-84 (n=9)	Age ≥85 (n=1)
Nausées	63.3	66.7	59.4	88.9	100.0
Fatigue	64.4	66.7	65.6	77.8	0
Appétit diminué	38.9	59.5	56.3	66.7	100.0
Douleurs abdominales	38.9	38.1	34.4	55.6	0
Constipation	15.6	21.4	15.6	44.4	0
Vomissements	34.4	35.7	34.4	44.4	0
Poids diminué	12.2	16.7	12.5	33.3	0
Anémie	23.3	28.6	28.1	22.2	100.0
Sécheresse buccale	13.3	14.3	12.5	22.2	0
Neutropénie	36.7	38.1	40.6	22.2	100.0

Abréviation: TEAE = treatment-emergent adverse event(s).

aEvents where the incidence in the groups age 65-74 or 75-84 of the abemaciclib arm is ≥10% and where incidence in the groups age 65-74 or 75-84 of the abemaciclib arm is higher relative to the age <65 group.

Résumé des EISTa par groupe d'âge pour la population de tolérance de l'étude MONARCH 23
EIST - Tous grades confondus; Grade ≥ 3, %	Age <65		Age ≥65		Age 65-74		Age 75-84		Age ≥85
EIST - Tous grades confondus; Grade ≥ 3, %	ABE + FULV n=287	PBO + FULV n=133	ABE + FULV n=154	PBO + FULV n=90	ABE + FULV n=113	PBO + FULV n=60	ABE + FULV n=38	PBO + FULV n=28	ABE + FULV n=3	PBO + FULV n=2
Diarrhée	86.8; 11.5	20.3; 0	85.7; 16.9	31.1; 1.1	84.1; 15.9	31.7; 0	89.5; 18.4	25.0; 3.6	100.0; 33.3	100.0; 0
Fatigue	34.1; 2.4	25.6; 0	50.6; 3.2	28.9; 1.1	51.3; 4.4	30.0; 1.7	50.0; 0	28.6; 0	33.3; 0	0; 0
Nausée	40.8; 2.4	21.8; 0.8	53.2; 3.2	24.4; 1.1	55.8; 2.7	21.7; 1.7	44.7; 5.3	25.0; 0	66.7; 0	100.0; 0
Appétit diminué	20.6; 1.4	11.3; 0.8	37.7; 0.6	13.3; 1.1	38.9; 0.9	11.7; 0	34.2; 0	17.9; 3.6	33.3; 0	0; 0
Dyspnée	7.7; 1.0	10.5; 0.8	16.9; 5.8	12.2; 2.2	14.2; 5.3	11.7; 0	21.1; 5.3	10.7; 7.1	66.7; 33.3	50.0; 0
Constipation	12.9; 0.7	12.8; 0	14.9; 0.6	14.4; 1.1	15.9; 0.9	16.7; 1.7	13.2; 0	10.7; 0	0; 0	0; 0
Dysgeusie	13.9; 0	2.3; 0	25.3; 0	3.3; 0	26.5; 0	5.0; 0	21.1; 0	0; 0	33.3; 0	0; 0
Anémie	29.3; 7.7	3.0; 0.8	28.6; 6.5	4.4; 1.1	31.9; 7.1	6.7; 1.7	18.4; 5.3	0; 0	33.3; 0	0; 0
Faiblesse musculaire	9.4; 0.7	5.3; 0	13; 1.3	6.7; 0	12.4; 0.9	6.7; 0	13.2; 2.6	7.1; 0	33.3; 0	0; 0
Neuropathie	7.3; 0	9.8; .8	7.1; 0	10; 0	5.3; 0	10.0; 0	10.5; 0	10.7; 0	33.3; 0	0; 0
Fièvre	11.8; 0.7	9.0; 0.8	9.1; 0.6	1.1; 0	6.2; 0	1.7; 0	18.4; 2.6	0; 0	0; 0	0; 0
Poids diminué	8.4; 0	1.5; 0.8	14.3; 0.6	3.3; 0	13.3; 0	5.0; 0	18.4; 2.6	0; 0	0; 0	0; 0
Déshydration	1.4; 0.3	0.8; 0.8	9.7; 1.9	3.3; 1.1	8.8; 1.8	3.3; 1.7	13.2; 2.6	3.6; 0	0; 0	0; 0
Vertiges ou Sensation vertigineuse ?	9.4; 0.7	6.0; 0	18.2; 0.6	5.6; 0	19.5; 0.9	5.0; 0	10.5; 0	7.1; 0	66.7; 0	0; 0
Thrombocytopénie	15.0; 3.8	2.3; 0.8	16.9; 2.6	3.3; 0	16.8; 1.8	5.0; 0	15.8; 5.3	0; 0	33.3; 0	0; 0
Toux	11.1; 0	12.0; 0	17.5; 0	10; 0	19.5; 0	13.3; 0	10.5; 0	3.6; 0	33.3; 0	0; 0
Embolie	4.5; 2.4	0; 0	5.2; 1.9	2.2; 1.1	2.7; 1.8	1.7; 1.7	10.5; 0	3.6; 0	33.3; 33.3	0; 0
Oedème périphérique	10.5; 0	4.5; 0	13.6; 0	10; 0	16.8; 0	8.3; 0	5.3; 0	10.7; 0	0; 0	50.0; 0
Créatinine sanguine augmentée	7.3; 0.3	0; 0	20.1; 1.9	1.1; 0	23.9; 2.7	1.7; 0	10.5; 0	0; 0	0; 0	0; 0
Conjonctivite	3.8; 0	0.8; 0	3.2; 0	0; 0	0.9; 0	0; 0	10.5; 0	0; 0	0; 0	0; 0
Sécheresse buccale	5.9; 0	6.8; 0	8.4; 0	5.6; 0	8.0; 0	8.3; 0	10.5; 0	0; 0	0; 0	0; 0
Infection cutanée	3.1; 0.3	3.0; 0.8	5.2; 1.3	2.2; 1.1	3.5; 1.8	1.7; 1.7	10.5; 0	0; 0	0; 0	50.0; 0
Hypokaliémie	5.2; 3.1	2.3; 0	9.7; 3.9	2.2; 1.1	10.6; 5.3	3.3; 1.7	5.3; 0	0; 0	33.3; 0	0; 0
Infection des voies urinaires	8.4; 0.7	3.8; 0	9.7; 0.6	1.1; 0	11.5; 0.9	1.7; 0	5.3; 0	0; 0	0; 0	0; 0
Lymphopénie	6.6; 3.1	0; 0	8.4; 3.2	1.1; 0	10.6; 4.4	1.7; 0	2.6; 0	0; 0	0; 0	0; 0
Sécheresse cutanée	8.7; 0	0.8; 0	8.4; 0	2.2; 0	11.5; 0	3.3; 0	0; 0	0; 0	0; 0	0; 0

Abréviations: ABE = abémaciclib; FULV = fulvestrant; PBO = placebo; TEAE = treatment-emergent adverse event(s).

aEvents where the incidence in the groups age 65-74 or 75-84 of the abemaciclib arm is ≥10% and where incidence in the groups age 65-74 or 75-84 of the abemaciclib arm is higher relative to the age <65 group.

Résumé des EISTa par groupe d'âge pour la population de tolérance de l'étude MONARCH 33
EIST - Tous grades; ≥ Grade 3, %	Age <65		Age ≥65		Age 65-74		Age 75-84		Age ≥85
EIST - Tous grades; ≥ Grade 3, %	ABE + IANS n=179	PBO + IANS n=89	ABE + IANS n=148	PBO + IANS n=72	ABE + IANS n=106	PBO + IANS n=52	ABE + IANS n=37	PBO + IANS n=18	ABE + IANS n=5	PBO + IANS n=2
Diarrhée	82.1; 7.3	33.7; 1.1	81.1; 12.2	26.4; 1.4	83.0; 9.4	26.9; 0	83.8; 18.9	44.4; 5.6	60.0; 20.0	0; 0
Fatigue	35.8; 1.7	36.0; 0	45.9; 2.0	27.8; 0	45.3; 2.8	30.8; 0	56.8; 0	27.8; 0	40.0; 0	50.0; 0
Nausée	35.8; 0.6	23.6; 1.1	45.3; 2.0	16.7; 1.4	48.1; 1.9	21.2; 1.9	45.9; 2.7	5.6; 0	60.0; 0	0; 0
Vomissements	25.7; 0	13.5; 1.1	33.8; 2.7	11.1; 2.8	33.0; 1.9	15.4; 3.8	45.9; 8.1	5.6; 5.6	20.0; 0	0; 0
Anémie	24.0; 3.9	4.5; 1.1	35.8; 8.1	6.9; 1.4	40.6; 13.2	9.6; 1.9	35.1; 2.7	16.7; 0	80.0; 20.0	50.0; 0
Appétit diminué	20.1; 0.6	12.4; 1.1	30.4; 2.0	6.9; 0	29.2; 1.9	11.5; 0	43.2; 5.4	0; 0	60.0; 0	0; 0
Créatinine sanguine augmentée	11.7; 2.8	2.2; 0	28.4; 1.4	5.6; 0	30.2; 0.9	5.8; 0	32.4; 2.7	11.1; 0	40.0; 0	0; 0
Neutropénie	42.5; 21.8	1.1; 1.1	41.9; 23.6	2.8; 1.4	50.9; 28.3	3.8; 1.9	32.4; 21.6	0; 0	20.0; 20.0	0; 0
Constipation	12.3; 0	13.5; 0	20.9; 1.4	13.9; 0	25.5; 1.9	13.5; 0	18.9; 0	22.2; 0	20.0; 0	0; 0
Infection des voies urinaires	5.6; 1.1	6.7; 0	14.2; 0	13.9; 1.4	17.9; 2.8	11.5; 1.9	16.2; 2.7	27.8; 0	20.0; 0	0; 0
Arthralgie	13.4; 0	22.5; 0	16.2; 0	13.9; 0	23.6; 0	19.2; 0	13.5; 0	16.7; 0	60.0; 0	0; 0
Toux	9.5; 0	13.5; 0	18.2; 0	6.9; 0	23.6; 0	11.5; 0	16.2; 0	11.1; 0	0; 0	0; 0
Vertiges ou Sensation vertigineuse ?	12.8; 0	14.6; 0	12.2; 0.7	6.9; 0	13.2; 0	5.8; 0	16.2; 2.7	11.1; 0	20.0; 0	0; 0
Leucopénie	20.7; 7.3	4.5; 1.1	22.3; 9.5	0; 0	24.5; 10.4	0; 0	21.6; 8.1	0; 0	20.0; 20.0	0; 0
Prurit	14.0; 0	9.0; 0	12.8; 0	9.7; 0	15.1; 0	9.6; 0	16.2; 0	11.1; 0	0; 0	0; 0
Dyspnée	7.8; 0.6	6.7; 1.1	16.9; 1.4	4.2; 0	17.9; 1.9	7.7; 0	16.2; 0	5.6; 0	20.0; 0	0; 0
Extrémités douloureuses	8.9; 0.6	10.1; 0	10.1; 0.7	12.5; 0	12.3; 0.9	15.4; 0	13.5; 0	11.1; 0	20.0; 0	0; 0
Rash	15.1; 0.6	6.7; 0	14.2; 1.4	2.8; 0	16.0; 0.9	1.9; 0	16.2; 2.7	5.6; 0	0; 0	0; 0
Poids diminué	7.8; 0	2.2; 0	12.8; 1.4	4.2; 1.4	15.1; 0.9	3.8; 1.9	16.2; 5.4	0; 0	0; 0	50.0; 0
Insuffisance rénale aiguë	0; 0	0; 0	4.7; 2.0	1.4; 1.4	4.7; 0.9	0; 0	10.8; 8.1	5.6; 5.6	0; 0	0; 0
ASAT augmentée	16.2; 2.8	9.0; 1.1	14.9; 4.1	5.6; 1.4	20.8; 5.7	3.8; 0	8.1; 2.7	11.1; 5.6	20.0; 0	0; 0
Bouffée de chaleur	10.1; 0	21.3; 0	9.5; 0	12.5; 0	11.3; 0	11.5; 0	5.4; 0	16.7; 0	20.0; 0	0; 0
Lymphopénie	5.0; 1.7	3.4; 0	9.5; 4.1	2.8; 0	10.4; 4.7	3.8; 0	10.8; 5.4	5.6; 0	0; 0	0; 0
Myalgie	8.4; 0	11.2; 0	10.1; 0	1.4; 0	12.3; 0	3.8; 0	13.5; 0	0; 0	20.0; 0	0; 0
Thrombocytopénie	8.9; 1.7	3.4; 1.1	12.8; 4.1	1.4; 0	17.9; 5.7	3.8; 0	13.5; 2.7	0; 0	20.0; 0	0; 0
ALAT augmentée	18.4; 5.0	9.0; 2.2	14.2; 7.4	5.6; 1.4	19.8; 9.4	3.8; 0	5.4; 2.7	11.1; 5.6	20.0; 20.0	0; 0
Embolie	3.9; 1.1	1.1; 1.1	7.4; 4.7	0; 0	6.6; 2.8	0; 0	10.8; 8.1	0; 0	20.0; 20.0	0; 0
Hypocalcémie	2.8; 1.1	2.2; 0	6.1; 1.4	0; 0	4.7; 0.9	3.8; 0	10.8; 2.7	0; 0	0; 0	0; 0
Dorsalgie	16.2; 1.1	16.9; 0	10.8; 0.7	12.5; 1.4	17.9; 0.9	19.2; 1.9	5.4; 0	5.6; 0	40.0; 0	0; 0
Sécheresse cutanée	6.1; 0	1.1; 0	11.5; 0	4.2; 0	15.1; 0	5.8; 0	8.1; 0	0; 0	20.0; 0	0; 0
Céphalée	20.7; 1.1	20.2; 0	14.9; 0.7	9.7; 0	22.6; 0.9	13.5; 0	5.4; 0	5.6; 0	40.0; 0	0; 0
Hypertension	3.9; 0.6	5.6; 1.1	6.8; 3.4	6.9; 0	13.2; 8.5	7.7; 0	5.4; 2.7	5.6; 0	20.0; 0	0; 0
Hypokaliémie	6.1; 1.7	0; 0	8.8; 4.7	1.4; 0	13.2; 7.5	1.9; 0	5.4; 0	5.6; 0	20.0; 20.0	0; 0
Neuropathie	9.5; 0	9.0; 0	8.8; 0.7	9.7; 0	13.2; 0.9	15.4; 0	8.1; 0	0; 0	20.0; 0	0; 0
Œdème périphérique	6.1; 0	6.7; 0	12.2; 0	5.6; 0	17.0; 0	7.7; 0	8.1; 0	0; 0	20.0; 0	0; 0
Fièvre	10.1; 0.6	16.9; 0	8.1; 0	2.8; 0	12.3; 0	3.8; 0	8.1; 0	0; 0	0; 0	0; 0
Phosphatase alcaline sanguine augmentée	2.8; 0	5.6; 0	6.8; 1.4	1.4; 1.4	11.3; 1.9	0; 0	2.7; 0	5.6; 5.6	20.0; 0	0; 0
Douleurs osseuses	11.2; 0	11.2; 0	6.1; 0	5.6; 0	13.2; 0	5.8; 0	0; 0	5.6; 0	0; 0	0; 0
Chute	2.8; 0	2.2; 1.1	6.1; 0.7	1.4; 0	10.4; 0	3.8; 0	2.7; 0	0; 0	20.0; 20.0	0; 0
Augmentation de la sécrétion lacrymale	6.1; 0	1.1; 0	6.8; 0	0; 0	10.4; 0	0; 0	2.7; 0	0; 0	0; 0	0; 0

Abréviations : ABE = abémaciclib ; ALAT = alanine-aminotransférase ; ASAT = aspartate-aminotransférase ; EIST = événement indésirable survenant sous traitement ; IANS = inhibiteur de l’aromatase non stéroïdien ; PBO = placebo.

aEvents where the incidence in the groups age 65-74 or 75-84 of the abemaciclib arm is ≥10% and where incidence in the groups age 65-74 or 75-84 of the abemaciclib arm is higher relative to the age <65 group.

L’âge n’a pas eu d’impact sur l’exposition à l’abémaciclib dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints d’un cancer (fourchette d’âge : 24-91 ans).3 Une publication de Tate et al. confirme que l’exposition à l’abémaciclib n’est pas affectée par l’âge.6

Augmentation du risque de diarrhées sévères chez les patientes âgées identifiées dans les données regroupées des participantes aux essais MONARCH 1, 2 et 3

Dans une étude d'analyse secondaire, les données individuelles des participantes ont été regroupées pour les patientes (n=900) des essais MONARCH 1, 2 et 3 afin d'évaluer l'association entre les variables clinico-pathologiques avant traitement et le développement d'une neutropénie sévère et d’une diarrhée induite par l'abémaciclib survenant dans les 365 jours suivant le début du traitement.7

Les résultats de l'étude ont montré que

l'âge avancé (>70 ans) était la seule variable associée à un risque accru de diarrhée de grade ≥3
les patientes plus âgées >70 ans, avaient un risque 1,72 fois plus élevé de développer une diarrhée de grade ≥3 induite par l'abémaciclib que les patientes plus jeunes (âge ≤70 ans) (hazard ratio HR=1,72 ;95% CI : [1,14-2,58] ; p=.009, et
l'âge plus avancé était également associé de manière significative à un risque accru de diarrhée de grade ≥2 induite par l'abémaciclib (HR=1,56 ; IC à 95 % : 1,24-1,95 ; p<0,001).7

Cependant , comme le montre le Probabilité de diarrhée de grade ≥3 par groupe d'âge d'après l'analyse groupée des essais MONARCH 1, 2 et 3, la différence absolue de risque de développer une diarrhée de grade ≥3 induite par l'abémaciclib entre les populations plus âgées et plus jeunes était faible (13 % contre 9 % au cours des 365 premiers jours, respectivement).7

Probabilité de diarrhée de grade ≥3 par groupe d'âge d'après l'analyse groupée des essais MONARCH 1, 2 et 37
	Abémaciclib 150 mg deux fois par jour + Fulvestrant ou IANS
Temps (jours)	Age ≤70	Age >70
Temps (jours)	Médiane (%) [95% CI]	Médiane (%) [95% CI]
28	4 [2-6]	6 [2-10]
56	6 [3-8]	9 [4-13]
365	9 [6-12]	13 [7-18]

Abréviation : IANS = inhibiteur de l’aromatase non stéroïdien.

L’âge avancé n’était pas associé à un risque accru de développer un grade ≥3 induit de neutropénie dans les 365 jours suivants le début du traitement.7

Analyse des sous-groupes d’âge des études MONARCH-2 et MONARCH-3

Une analyse en sous-groupes exploratoire des études MONARCH-2 et MONARCH-3 a été réalisée pour 3 groupes d’âge (femmes <65, 65-74, et ≥75 ans). En utilisant les données de sécurité groupées, des analyses de sous-groupes spécifiques à l'âge ont été réalisées pour les EIST les plus fréquents associés à l'hormonothérapie (HT) ou à l’HT plus abémaciclib.8

Les données de sécurité groupées ont été disponibles pour 1152 patientes traitées des études MONARCH 2 et 3 incluant

688 (59,7%) patientes âgées de <65 ans
331 (28,7%) patientes âgées de 65 à 74 ans, et
133 (11,5%) patientes âgées de ≥75 ans.8

Parmi ces patientes, 768 femmes ont reçu l’abémaciclib plus HT et 384 femmes ont reçu le placebo plus HT.8

Les caractéristiques de la pathologie à l’inclusion étaient généralement équilibrées pour les caractéristiques communes aux études MONARCH-2 et MONARCH-3, dans les bras de traitement et entre les groupes d’âge.8

Les patients plus âgés présentaient généralement une incidence plus élevée des comorbidités à l’inclusion liées à

des affections vasculaires (principalement hypertension)
des affections gastro-intestinales (constipation, reflux gastro-œsophagien)
des affections cardiaques, et
des troubles du métabolisme et de la nutrition (notamment hypercholestérolémie et hyperglycémie).8

Sécurité

L’EIST le plus fréquent était la diarrhée alors que l’EIST de grade ≥ 3 le plus fréquent était la neutropénie. La diarrhée (tous grades confondus) est survenue avec une incidence similaire (environ 85 %) dans tous les groupes d’âge différents, chez les patients traités par abémaciclib. Dans le bras abémaciclib + hormonothérapie (HT), la diarrhée de grade 2/3 était plus fréquente dans le groupe d’âge plus avancé. Dans le bras placebo + HT, la diarrhée de grade 2/3 était plus fréquente dans le groupe d’âge ≥ 75 ans que dans le groupe d’âge < 65 ans.

La diarrhée était l’événement indésirable le plus fréquent ayant conduit à un arrêt du traitement à l’étude dans tous les groupes d’âge, avec une fréquence sensiblement plus élevée dans les groupes d’âge plus avancé.8

Les EIST qui étaient plus fréquents dans les 2 sous-groupes d’âge plus avancé dans le bras abémaciclib + HT incluaient

les toxicités gastro-intestinales (GI) telles que les nausées et l’appétit diminué
la fatigue, et
la créatinine sanguine augmentée.8

Les événements hépatiques (alanine-aminotransférase augmentée, aspartate-aminotransférase augmentée, phosphatase alcaline augmentée et taux de bilirubine augmentés) survenus chez les patients du bras abémaciclib + HT, présentaient une incidence similaire ou plus faible dans les sous-groupes d’âge plus avancé par rapport au groupe d’âge < 65 ans.8

L’incidence des événements thromboemboliques veineux (ETV), dont l’embolie pulmonaire ou la thrombose veineuse profonde, était plus élevée chez les patients âgés de ≥ 75 ans que dans les deux groupes plus jeunes.8

Les toxicités hématologiques, dont la neutropénie, l’anémie et la leucopénie, étaient plus fréquentes dans le bras abémaciclib + HT que dans le bras placebo, mais aucune différence en matière d’incidence n’a été observée entre les groupes d’âge.8

Les incidences des EIST de tout grade survenant chez au moins 20 % des patients traités par l'abémaciclib sont résumées dans EIST groupé de MONARCH 2 et MONARCH 3 se produisant chez au moins 20% des patients dans le groupe Abémaciclib + HT .

EIST groupé de MONARCH 2 et MONARCH 3 se produisant chez au moins 20% des patients dans le groupe Abémaciclib + HT 8
	Age <65 n=466	Age 65-74 n=219	Age ≥75 n=83	Age <65 n=222	Age 65-74 n=112	Age ≥75 n=50
EIST (tous grades), n (%)	Abémaciclib + HTa			Placebo + HTa
Diarrhée	396 (85.0)	183 (83.6)	71 (85.5)	57 (25.7)	33 (29.5)	17 (34.0)
Fatigue	162 (34.8)	106 (48.4)	43 (51.8)	66 (29.7)	34 (30.4)	14 (28.0)
Nausée	181 (38.8)	114 (52.1)	39 (47.0)	50 (22.5)	24 (21.4)	10 (20.0)
Neutropénie	215 (46.1)	106 (48.4)	25 (30.1)	8 (3.6)	4 (3.6)	0 (0.0)
Douleurs abdominales	169 (36.3)	67 (30.6)	22 (26.5)	38 (17.1)	11 (9.8)	7 (14.0)
Vomissements	124 (26.6)	63 (28.8)	26 (31.3)	26 (11.7)	16 (14.3)	2 (4.0)
Anémie	127 (27.3)	79 (36.1)	25 (30.1)	8 (3.6)	9 (8.0)	4 (8.0)
Appétit diminué	95 (20.4)	75 (34.2)	33 (39.8)	26 (11.7)	13 (11.6)	5 (10.0)
Leucopénie	119 (25.5)	58 (26.5)	20 (24.1)	7 (3.2)	1 (0.9)	0 (0.0)
Céphalée	109 (23.4)	37 (16.9)	8 (9.6)	50 (22.5)	9 (8.0)	1 (2.0)
Alopécie	102 (21.9)	43 (19.6)	14 (16.9)	14 (6.3)	7 (6.3)	1 (2.0)
Constipation	59 (12.7)	45 (20.5)	13 (15.7)	29 (13.1)	17 (15.2)	7 (14.0)
Toux	49 (10.5)	47 (21.5)	11 (13.3)	28 (12.6)	14 (12.5)	3 (6.0)
Créatinine sanguine augmentée	42 (9.0)	59 (26.9)	18 (21.7)	2 (0.9)	4 (3.6)	2 (4.0)
Dyspnée	36 (7.7)	35 (16.0)	17 (20.5)	20 (9.0)	11 (9.8)	5 (10.0)

Abréviations: HT = hormonothérapie; EIST = événement indésirable survenu pendant le traitement.

aPatients in MONARCH 2 received abemaciclib + fulvestrant; patients in MONARCH 3 received abemaciclib + either letrozole or anastrazole.

Efficacité

Un bénéfice constant en matière de survie sans progression (SSP) a été observé avec l’abémaciclib plus hormonothérapie (HT) vs placebo plus HT dans les trois sous-groupes d’âge dans les études MONARCH-2 et MONARCH-3. Vous trouverez les résultats dans le SSP par sous-groupe d’âge dans l’étude MONARCH-2 et le SSP par sous-groupe d’âge dans l’étude MONARCH-3.8

SSP par sous-groupe d’âge dans l’étude MONARCH-28
	Abémaciclib + HT SSP, mois	Placebo + HT SSP, mois	HR (IC à 95 %)	Valeur p pour l’interactiona
< 65 ans	17,39	10,78	0,523 (0,402-0,681)	0,695
65 à 74 ans	14,37	8,12	0,633 (0,426-0,941)
≥ 75 ans	13,91	5,75	0,615 (0,340-1,112)

Abréviations : HR = hazard ratio ; HT = hormonothérapie ; SSP = survie sans progression.

aLa valeur p correspond au test d’interaction entre l’âge et le traitement.

SSP par sous-groupe d’âge dans l’étude MONARCH-38
	Abémaciclib + HT SSP, mois	Placebo + HT SSP, mois	HR (IC à 95 %)	Valeur p pour l’interactiona
< 65 ans	27,48	13,97	0,480 (0,346-0,666)	0,634
65 à 74 ans	28,18	24,20	0,635 (0,395-1,020)
≥ 75 ans	31,07	9,11	0,541 (0,258-1,134)

Abréviations : HR = hazard ratio ; HT = hormonothérapie ; SSP = survie sans progression.

aLa valeur p correspond au test d’interaction entre l’âge et le traitement.

Conclusions

L'abémaciclib en association avec l'HT présente un profil de sécurité généralement tolérable et des résultats d'efficacité cohérents dans tous les sous-groupes d'âge étudiés, ce qui soutient l'utilisation de cette association dans les populations de patients âgés.8

Malgré le nombre limité de patientes dans le groupe ≥75 ans présentant des comorbidités, les données de sécurité suggèrent qu'une gestion appropriée des toxicités, y compris des ajustements de dose et l'utilisation de médicaments de support pour les toxicités gastro-intestinales, pourrait maximiser la tolérance de l'abémaciclib chez les personnes âgées.8

Analyse groupée de la FDA de l’utilisation des inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines (CDK) 4/6 chez les femmes âgées

La Food and Drug Administration (FDA) a regroupé des données pour les femmes âgées issues de 3 études randomisées et contrôlées portant sur différents inhibiteurs des CDK 4/6, dont l’abémaciclib, en association avec un inhibiteur de l’aromatase (IA) pour le traitement initial des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein métastatique positif aux récepteurs hormonaux et négatif au récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain.

Les données de tolérance et d'efficacité, incluant la SSP, la survie globale, le taux de réponse globale confirmée et les EIs ont été analysées en fonction des groupes d’âge, dont les suivants

≥70 ans
<70 ans
≥75 ans, et
<75 ans.9

L’analyse groupée portait sur 1827 patients, dont 1105 qui ont reçu 1 des 3 inhibiteurs des CDK 4/6 en association avec un IA. Dans la population totale incluse dans cette analyse, 456 patients (25 %) étaient âgés de ≥ 70 ans et 198 (10,8 %) étaient âgés de ≥ 75 ans.9

Pour les patients âgés ≥75 ans qui recevaient un inhibiteur des CDK 4/6 en association avec un IA, la SSP médiane estimée était de 31,1 mois (95% CI: 20.2-non atteint) vs 13.7 mois (95% CI: 10.9-24.9) dans le groupe traité uniquement avec un IA.9

L’incidence des EI de grade 3/4 était de 88,8 % chez les patients âgés de ≥ 75 ans, contre 73,4 % chez les patients âgés de < 75 ans.9

De manière générale, les femmes plus âgées recevant un inhibiteur des CDK 4/6 en association avec une IA ont obtenu une efficacité similaire à celle des patientes plus jeunes; cependant, les patients âgés de ≥ 75 ans ont présenté des taux plus élevés de toxicités, de modifications de la dose et de diminution des scores de qualité de vie par rapport à l’inclusion.9

Références

1Rugo HS, O’Shaughnessy J, Boyle F, et al; monarchE Committee Members. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: safety and patient-reported outcomes from the monarchE study. Ann Oncol. 2022;33(6):616-627. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.03.006

2Hamilton E, Kim J, Eigeliene N, et al. Efficacy and safety results by age in monarchE: adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy (ET) in patients with HR+, HER2-, node-positive, high-risk early breast cancer (EBC). Poster presented at: 59th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO); June 2-6, 2023; Chicago, IL. Accessed May 22, 2023. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/218406

3Données Internes. Eli Lilly et compagnie et/ou un de ses filiales.

4Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2− advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.73.7585

5Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2017;35(32):3638-3646. https://doi.org/10.1200/jco.2017.75.6155

6Tate SC, Sykes AK, Kulanthaivel P, et al. A population pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of abemaciclib in a phase I clinical trial in cancer patients. Clin Pharmacokinet. 2018;57(3):335-344. http://dx.doi.org/10.1007/s40262-017-0559-8

7Modi ND, Abuhelwa AY, Badaoui S, et al. Prediction of severe neutropenia and diarrhoea in breast cancer patients treated with abemaciclib. Breast. 2021;58:57-62. https://doi.org/10.1016/j.breast.2021.04.003

8Goetz MP, Okera M, Wildiers H, et al. Safety and efficacy of abemaciclib plus endocrine therapy in older patients with hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: an age-specific subgroup analysis of MONARCH 2 and 3 trials. Breast Cancer Res Treat. 2021;186(2):417-428. https://doi.org/10.1007/s10549-020-06029-y

9Howie LJ, Singh H, Bloomquist E, et al. Outcomes of older women with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-negative metastatic breast cancer treated with a CDK4/6 inhibitor and an aromatase inhibitor: an FDA pooled analysis. J Clin Oncol. 2019;37(36):3475-3483. https://doi.org/10.1200/jco.18.02217

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Quelles sont les données d'efficacité et de sécurité de Verzenios® (abémaciclib) chez les patients âgés ?