Une toxicité accrue a été observée en cas d'allongement du temps de perfusion et d'augmentation de la fréquence des doses administrées.

Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), le syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique - NET) et la pustulose exanthémateuse aiguë généralisée (PEAG), qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital ou être d’évolution fatales, ont été rapportées lors du traitement par la gemcitabine. Les patients doivent être informés des signes et symptômes et surveillés de près en cas de réactions cutanées. En cas d'apparition de signes et de symptômes évocateurs de ces réactions, la gemcitabine doit être interrompue immédiatement.

Toxicité hématologique

La gemcitabine peut induire une myélosuppression qui se traduit par une leucopénie, une thrombocytopénie et une anémie.

Les patients recevant de la gemcitabine devront faire l'objet, avant chaque administration, d’un suivi avec numération des plaquettes, des leucocytes et des granulocytes. Une suspension ou une modification du traitement devra être envisagée chaque fois qu'une toxicité médullaire induite par le médicament est décelée. Toutefois, la myélosuppression est de courte durée et ne nécessite habituellement pas de réduction de dose et rarement l’arrêt du traitement.

Les numérations globulaires peuvent continuer à diminuer après l’arrêt de traitement par gemcitabine. Le traitement devra être instauré avec prudence chez les patients dont la fonction médullaire est déficiente. Comme avec d'autres cytolytiques, le risque de myélosuppression cumulée doit être pris en considération, en cas de chimiothérapie combinée ou séquentielle.

Insuffisance hépatique et insuffisance rénale

La gemcitabine devra être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale en l’absence de données d’études cliniques suffisantes pour établir des recommandations claires sur les doses à administrer pour ces populations de patients.

L’administration de gemcitabine chez des patients simultanément atteints de métastases hépatiques ou ayant un antécédent d’hépatite, d’alcoolisme ou de cirrhose du foie peut entraîner une aggravation de l’insuffisance hépatique sous-jacente.

Un contrôle des fonctions rénale et hépatique (comprenant des tests virologiques) devra être effectué périodiquement.

Radiothérapie concomitante

Radiothérapie concomitante (administrée simultanément ou ≤ 7 jours d'intervalle): une toxicité a été rapportée.

Vaccins vivants

Le vaccin antiamaril (fièvre jaune) et les autres vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés chez les patients traités avec gemcitabine.

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible

Des cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) pouvant avoir des conséquences sévères ont été rapportés chez des patients recevant de la gemcitabine seule ou en association avec d’autres agents anticancéreux. Une hypertension sévère et des convulsions ont été rapportées chez la plupart des patients recevant de la gemcitabine qui ont présenté un SEPR, mais d’autres symptômes tels que maux de tête, léthargie, confusion et cécité pourraient également être présents. Le diagnostic est confirmé de façon optimale par imagerie par résonance magnétique (IRM). Le SEPR était généralement réversible avec des traitements symptomatiques adéquats. Si un SEPR se développe en cours de traitement, la gemcitabine doit être arrêtée de façon permanente et des traitements symptomatiques doivent être mis en place tels qu’un contrôle de la pression artérielle et un traitement anti-épileptique.

Cardiovasculaire

En raison du risque d’atteintes cardiaques et/ou vasculaires sous gemcitabine, une attention particulière devra être portée aux patients ayant des antécédents d’évènements cardiovasculaires.

Syndrome de fuite capillaire

Des cas de syndrome de fuite capillaire ont été rapportés chez des patients recevant de la gemcitabine seule ou en association avec d’autres agents anticancéreux. En général, il existe des traitements de cette affection si le diagnostic est précoce et la prise en charge appropriée, mais des cas fatals ont été rapportés. Cette affection entraîne une hyperperméabilité capillaire systémique avec fuite liquidienne et protéique allant du secteur intravasculaire vers le secteur interstitiel. Les caractéristiques cliniques incluent œdème généralisé, prise de poids, hypoalbuminémie, hypotension sévère, insuffisance rénale aigüe et œdème pulmonaire. La gemcitabine doit être interrompue et des traitements symptomatiques doivent être mis en place si le syndrome de fuite capillaire survient en cours de traitement. Le syndrome de fuite capillaire peut survenir au cours des cycles ultérieurs et a été associé dans la littérature, au syndrome de détresse respiratoire de l’adulte.

Pulmonaire

Des effets pulmonaires, parfois sévères (tels qu’œdème pulmonaire, pneumopathie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire de l’adulte (SDRA)) ont été rapportés en association avec le traitement par gemcitabine. Si de tels effets se développent, l’arrêt du traitement par gemcitabine devra être considéré. La mise en place précoce des soins de support peut aider à améliorer l’état des patients.

Rénal

Syndrome hémolytique et urémique

Des manifestations cliniques compatibles avec un syndrome hémolytique et urémique (SHU) ont été rarement rapportées (données post-commercialisation) chez des patients recevant la gemcitabine. Le SHU est une affection pouvant potentiellement engager le pronostic vital. La gemcitabine devra être arrêtée dès les premiers signes d’une anémie hémolytique microangiopathique, tels qu’une chute brutale de l'hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une élévation des taux sériques de la bilirubine, de la créatinine, de l'urée, ou la LDH. L’insuffisance rénale pourrait ne pas être réversible avec l'arrêt du traitement et une dialyse pourrait être nécessaire.

L’insuffisance rénale pourrait ne pas être réversible avec l'arrêt du traitement et une dialyse pourrait être nécessaire.

Fertilité

Dans des études de fertilité, la gemcitabine a entraîné une hypospermatogénèse chez les souris mâles. Il est donc conseillé aux hommes traités par gemcitabine de ne pas engendrer d’enfant pendant et dans les 3 mois qui suivent le traitement, et de demander des informations complémentaires concernant la cryoconservation de sperme avant de débuter le traitement en raison de la possibilité d’infertilité liée à la gemcitabine.

Sodium

Gemzar 200 mg contient 3,5 mg (< 1 mmol) de sodium par flacon et Gemzar 1000 mg contient 17,5 mg (< 1 mmol) de sodium par flacon, c'est-à-dire qu’il sont essentiellement sans sodium.

Pour une information complète sur Gemzar^®, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit.

RÉFÉRENCES

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