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Retsevmo® (selpercatinib)

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

4.1 Indicazioni terapeutiche

Retsevmo come monoterapia è indicato nel trattamento di adulti con:

- cancro del polmone non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC) avanzato RET fusione-positivo non precedentemente trattati con un inibitore di RET

- tumori solidi avanzati RET fusione-positivi, quando le opzioni terapeutiche non mirate a RET forniscono un beneficio clinico limitato o sono state esaurite (vedere paragrafi 4.4 e 5.1)

Retsevmo come monoterapia è indicato nel trattamento di adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con:

- cancro della tiroide avanzato RET fusione-positivo che sono refrattari allo iodio radioattivo (se lo iodio radioattivo è appropriato)

- cancro midollare della tiroide (medullary thyroid cancer, MTC) avanzato con mutazione di RET

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia con Retsevmo deve essere iniziata e supervisionata da medici esperti nell’uso di terapie anti-tumorali.

Test RET

Prima dell’inizio del trattamento con Retsevmo, la presenza di una mutazione (MTC) o di una fusione del gene RET (tutti gli altri tipi di tumore) deve essere confermata da un test validato.

Posologia

La dose raccomandata di Retsevmo in base al peso corporeo è:

- meno di 50 kg: 120 mg due volte al giorno

- 50 kg o più: 160 mg due volte al giorno.

Se un paziente vomita o salta una dose, deve essere istruito a prendere la dose successiva all’orario programmato; non deve essere assunta una dose aggiuntiva.

Il trattamento deve essere continuato fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.
La dose attuale di selpercatinib deve essere ridotta del 50% se co-somministrata con un forte inibitore del CYP3A. Se viene sospeso l’inibitore del CYP3A, la dose di selpercatinib deve essere aumentata (dopo 3-5 emivite dell’inibitore) alla dose che era utilizzata prima di iniziare l’inibitore.

Aggiustamenti della dose
La gestione di alcune reazioni avverse può richiedere l’interruzione e/o la riduzione della dose. Le modifiche di dose di Retsevmo sono riassunte nella tabella 1 e nella tabella 2.

Tabella 1 Modifiche della dose raccomandate per Retsevmo sulla base del peso corporeo, in casodi reazioni avverse

Tabella 2 Modifiche della dose raccomandate a causa di reazioni avverse

Particolari popolazioni

Anziani
Non è richiesto nessun aggiustamento di dose sulla base dell’età (vedere paragrafo 5.2).
Non sono state osservate differenze complessive negli eventi avversi emersi durante il trattamento o nell’efficacia di selpercatinib tra i pazienti che avevano un’età ≥ 65 anni e nei pazienti più giovani. Per pazienti ≥ 75 anni sono disponibili dati limitati.

Compromissione renale
Non sono necessari aggiustamenti di dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa. Non ci sono dati per pazienti con nefropatia allo stadio terminale o in pazienti in dialisi (paragrafo 5.2).

Compromissione epatica
È importante lo stretto monitoraggio dei pazienti con funzionalità epatica compromessa. Non sono richiesti aggiustamenti di dose per pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B). Pazienti con compromissione della funzionalità epatica severa (Child-Pugh classe C) devono ricevere una dose di selpercatinib di 80 mg due volte al giorno (paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica
Retsevmo non deve essere usato in bambini di età inferiore ai 12 anni. Non sono disponibili dati in bambini o adolescenti con tumori RET fusione-positivi eccetto il cancro della tiroide RET fusione-positivo. Retsevmo si può usare a partire dall’età di 12 anni per il trattamento di pazienti con MTC con mutazione di RET e cancro della tiroide RET fusione-positivo (vedere paragrafo 5.1). Nel caso di MTC con mutazione di RET e cancro della tiroide RET fusione-positivo, sono disponibili pochissimi dati in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni. I pazienti devono ricevere la dose a seconda del peso corporeo (vedere paragrafo 4.2). Sulla base dei risultati di uno studio preclinico (vedere paragrafo 5.3), nei pazienti adolescenti devono essere monitorate le cartilagini di accrescimento aperte (non saldate). Deve essere presa in considerazione l’interruzione o la sospensione della dose sulla base della severità di qualsiasi anomalia delle cartilagini di accrescimento e sulla base di una valutazione rischio-beneficio individuale.

Modo di somministrazione

Retsevmo è per uso orale.

Le capsule devono essere deglutite intere (i pazienti non devono aprirle, schiacciarle o masticarle prima di deglutirle) e possono essere assunte con o senza cibo.
I pazienti devono assumere le dosi approssimativamente alla stessa ora ogni giorno.
Retsevmo deve essere accompagnato da un pasto se si usa un inibitore della pompa protonica (vedere paragrafo 4.5).
Retsevmo deve essere somministrato 2 ore prima o 10 ore dopo l’assunzione di antagonisti del recettore H2 (vedere paragrafo 4.5).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Efficacia in tutti i tipi di tumore

Il beneficio di selpercatinib è stato stabilito in studi a braccio singolo che hanno coinvolto un campione relativamente piccolo di pazienti i cui tumori presentavano fusioni del gene RET. Gli effetti favorevoli di selpercatinib sono stati dimostrati sulla base del tasso di risposta obiettiva e della durata della risposta in un numero limitato di tipi di tumore. L'effetto può essere quantitativamente diverso a seconda del tipo di tumore, così come delle alterazioni genomiche concomitanti (vedere paragrafo 5.1). Per questi motivi, selpercatinib deve essere usato solo se non ci sono opzioni terapeutiche per le quali è stato stabilito un beneficio clinico, o se tali opzioni terapeutiche sono state esaurite (cioè, nessuna opzione terapeutica soddisfacente).

Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite

Sono stati segnalati casi gravi, pericolosi per la vita o fatali di ILD/polmonite in pazienti trattati con selpercatinib (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per i sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite. Selpercatinib deve essere sospeso e i pazienti devono essere tempestivamente esaminati per ILD se presentano sintomi respiratori acuti o in peggioramento che possono essere indicativi di ILD (ad es. dispnea, tosse e febbre) e trattati come appropriato dal punto di vista medico. In base alla gravità dell'ILD/polmonite, la dose di selpercatinib deve essere interrotta, ridotta o definitivamente sospesa (vedere paragrafo 4.2).

Aumenti di alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST)

Aumenti di ALT di Grado ≥ 3 e aumenti di AST di Grado ≥ 3 sono stati segnalati in pazienti trattati con selpercatinib (vedere paragrafo 4.8). ALT e AST devono essere monitorate prima di iniziare la terapia con selpercatinib, ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di trattamento, una volta al mese nei successivi 3 mesi di trattamento o come clinicamente indicato. Sulla base dell’innalzamento dei livelli di ALT e AST, selpercatinib può richiedere modifiche del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

Ipertensione

Nei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib è stata segnalata ipertensione (vedere paragrafo 4.8). La pressione arteriosa deve essere controllata prima di iniziare il trattamento con selpercatinib, monitorata durante il trattamento con selpercatinib e, se necessario, trattata con la terapia antipertensiva standard. In base all’aumento dei livelli di pressione arteriosa, selpercatinib può richiedere modifiche della dose (vedere paragrafo 4.2). Selpercatinib deve essere interrotto definitivamente se l’ipertensione clinicamente significativa non può essere controllata con terapia antipertensiva.

Prolungamento dell’intervallo QT

Nei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib è stato segnalato un prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 5.1). Selpercatinib deve essere usato con cautela in pazienti con condizioni come la sindrome congenita del QT lungo o sindrome del QT lungo acquisita o altre condizioni cliniche che predispongono ad aritmia.
I pazienti devono avere un intervallo QTcF ≤ 470 ms ed elettroliti sierici entro i limiti di norma prima dell’inizio del trattamento con selpercatinib. Elettrocardiogramma ed elettroliti sierici devono essere monitorati in tutti i pazienti dopo 1 settimana di trattamento con selpercatinib, almeno una volta al mese per i primi 6 mesi o altrimenti come clinicamente indicato, modificando la frequenza sulla base dei fattori di rischio inclusi diarrea, vomito e/o nausea. Ipokaliemia, ipomagnesemia e ipocalcemia devono essere corrette prima di iniziare selpercatinib e durante il trattamento. Monitorare l’intervallo QT tramite ECG, con più frequenza nei pazienti che richiedono trattamento con medicinali concomitanti noti per prolungare l’intervallo QT.
Selpercatinib potrebbe richiedere interruzione o modifiche della dose (vedere paragrafo 4.2).

Ipotiroidismo

Nei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib è stato segnalato ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.8). In tutti i pazienti è raccomandata la misurazione al basale, dei parametri di laboratorio della funzionalità tiroidea. I pazienti con ipotiroidismo preesistente, devono essere trattati secondo la pratica medica standard prima di iniziare il trattamento con selpercatinib. Tutti i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per segni e sintomi di disfunzione tiroidea durante il trattamento con selpercatinib. La funzionalità tiroidea deve essere monitorata periodicamente durante il trattamento con selpercatinib. I pazienti che sviluppano disfunzione tiroidea devono essere trattati secondo la pratica medica standard, tuttavia i pazienti potrebbero avere una risposta insufficiente alla sostituzione con levotiroxina (T4) poiché selpercatinib può inibire la conversione della levotiroxina a triiodotironina (T3) e può essere necessaria una supplementazione con liotironina (vedere paragrafo 4.5).

Forti induttori del CYP3A

L’uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 deve essere evitato a causa del rischio di diminuire l’efficacia di selpercatinib (vedere paragrafo 4.5).

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne e negli uomini

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l’ultima dose di selpercatinib. Uomini con compagne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l’ultima dose di selpercatinib (vedere paragrafo 4.6).

Fertilità

Sulla base di evidenze di sicurezza non cliniche, la fertilità maschile e femminile potrebbe essere compromessa dal trattamento con Retsevmo (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Uomini e donne devono chiedere consiglio sulle modalità per preservare la fertilità prima del trattamento.

Ipersensibilità

È stata segnalata ipersensibilità in pazienti che hanno ricevuto selpercatinib, e la maggioranza di eventi è stata osservata nei pazienti con NSCLC trattati in precedenza con immunoterapia anti PD-1/PD-L1 (vedere paragrafo 4.8). Segni e sintomi di ipersensibilità hanno incluso febbre, eruzione cutanea e artralgia o mialgia con diminuzione concomitante delle piastrine o aumento delle aminotransferasi.
Sospendere selpercatinib se si manifesta ipersensibilità, e iniziare il trattamento con steroidi. Sulla base del grado delle reazioni di ipersensibilità, selpercatinib può richiedere modifiche di dose (vedere paragrafo 4.2). Gli steroidi devono essere continuati fino a che il paziente raggiunge la dose target e poi diminuiti. Interrompere definitivamente selpercatinib nel caso di ipersensibilità ricorrente.

Emorragie

Eventi gravi, inclusa emorragia letale, sono stati segnalati in pazienti che hanno ricevuto selpercatinib (vedere paragrafo 4.8).
Interrompere definitivamente selpercatinib nei pazienti con emorragia potenzialmente letale o ricorrente severa (vedere paragrafo 4.2).

Sindrome da lisi tumorale (Tumour lysis syndrome,TLS)

In pazienti trattati con selpercatinib sono stati osservati casi di TLS. Fattori di rischio per TLS
includono elevato carico tumorale, insufficienza renale cronica preesistente, oliguria, disidratazione, ipotensione e urina acida. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati, trattati come clinicamente indicato e dovrebbe essere considerata una profilassi appropriata che includa l’idratazione.

Epifisiolisi della testa del femore nei pazienti pediatrici

L'epifisiolisi della testa del femore è stata riportata in pazienti pediatrici (<18 anni di età) trattati con selpercatinib (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per i sintomi indicativi di epifisiolisi della testa del femore e trattati come appropriato dal punto di vista medico e chirurgico.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di selpercatinib

Il metabolismo di selpercatinib avviene attraverso il CYP3A4. Perciò, i medicinali in grado di influenzare l’attività dell’enzima CYP3A4 possono alterare la farmacocinetica di selpercatinib.

In vitro selpercatinib è un substrato per la glicoproteina P (P-glycoprotein, P-gp) e per la proteina di resistenza del cancro della mammella (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Tuttavia questi trasportatori non sembrano limitare l’assorbimento orale di selpercatinib, poiché la sua biodisponibilità è del 73% e la sua esposizione è aumentata in maniera minima dalla co-somministrazione di rifampicina, inibitore della P-gp (incremento di circa il 6,5% e 19% rispettivamente nell’AUC0-24 e C_max di selpercatinib).

Agenti che possono aumentare la concentrazione plasmatica di selpercatinib
La co-somministrazione di una dose singola di 160 mg di selpercatinib con itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A, ha aumentato la C_max e AUC di selpercatinib rispettivamente del 30% e 130%, rispetto a selpercatinib somministrato da solo. Se devono essere co-somministrati forti inibitori del CYP3A e/o P-gp, inclusi a titolo esemplificativo, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, posaconazolo e nefazodone, la dose di selpercatinib deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2).

Agenti che possono diminuire la concentrazione plasmatica di selpercatinib
La co-somministrazione di rifampicina, un forte induttore del CYP3A4 ha portato ad una diminuzione di circa l’87% ed il 70% rispettivamente dell’AUC e C_max di selpercatinib, rispetto a selpercatinib somministrato da solo. Di conseguenza, l’uso concomitante di un forte induttore del CYP3A4, inclusi a titolo esemplificativo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina ed Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), deve essere evitato.

Effetti di selpercatinib sulla farmacocinetica di altri medicinali (aumenti nella concentrazione plasmatica)

Substrati sensibili del CYP2C8
Selpercatinib ha aumentato la C_max e AUC di repaglinide (un substrato del CYP2C8) rispettivamente di circa il 91% e il 188%. Perciò, la co-somministrazione con substrati sensibili del CYP2C8 (per es. odiaquina, cerivastatina, enzalutamide, paclitaxel, repaglinide, torasemide, sorafenib, rosiglitazone, buprenorfina, selexipag, dasabuvir e montelukast) deve essere evitata.

Substrati sensibili del CYP3A4
Selpercatinib ha aumentato la C_max e AUC di midazolam (un substrato CYP3A4) rispettivamente di circa il 39% e 54%. Perciò, l’uso concomitante di substrati sensibili al CYP3A4 (per es. alfentanil, avanafil, buspirone, conivaptan, darifenacin, darunavir, ebastina, lomitapide, lovastatina, midazolam, naloxegol, nisolpidina, saquinavir, simvastatina, tipranavir, triazolam, vardenafil) deve essere evitato.

Co-somministrazione di medicinali che agiscono sul pH gastrico

Selpercatinib ha una solubilità pH-dipendente, con una ridotta solubilità a valori di pH più alti. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di selpercatinib quando co-somministrato con dosi giornaliere multiple di ranitidina (antagonista del recettore H2)assunte 2 ore dopo la dose di selpercatinib.

Co-somministrazione con inibitori di pompa protonica

La co-somministrazione con dosi giornaliere multiple di omeprazolo (un inibitore della pompa protonica) ha diminuito l’AUC0-INF e la C_max di selpercatinib, quando selpercatinib è stato somministrato a digiuno. La co-somministrazione con dosi giornaliere multiple di omeprazolo non ha cambiato in maniera significativa l’AUC0-INF e C_max di selpercatinib, quando Retsevmo è stato somministrato insieme al cibo.

Co-somministrazione con medicinali che sono substrati di trasportatori

Selpercatinib inibisce la proteina renale di estrusione multifarmaco e di tossine 1 (multidrug and toxin extrusion protein 1, MATE1). In vivo, può avvenire l’interazione di selpercatinib con substrati clinicamente rilevanti di MATE1, come la creatinina (vedere paragrafo 5.2).

Selpercatinib è un inibitore in vitro della P-gp e BCRP. In vivo, selpercatinib ha aumentato la C_max e l’AUC di dabigatran, un substrato della P-gp, rispettivamente del 43% e 38%. Pertanto, bisogna prestare attenzione quando si assume un substrato sensibile della P-gp (per es. fexofenadina, dabigatran etexilato, colchicina, saxagliptin) e in particolare quelli con un indice terapeutico ristretto (per es. digossina) (vedere paragrafo 5.2).

Medicinali che possono essere meno efficaci quando somministrati con selpercatinib

Selpercatinib potrebbe inibire la D2 deiodinasi e quindi diminuire la conversione di levotiroxina (T4) a triiodotironina (T3). I pazienti potrebbero quindi avere una risposta insufficiente alla sostituzione con levotiroxina e potrebbe essere necessaria un’integrazione con liotironina (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne e negli uomini

Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l'ultima dose di selpercatinib. Gli uomini con compagne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l’ultima dose di selpercatinib.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di selpercatinib in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Retsevmo non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio sul feto.

Allattamento

Non è noto se selpercatinib sia escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti allattati al seno non può essere escluso. L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con Retsevmo e per almeno una settimana dopo l'ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di selpercatinib sulla fertilità negli esseri umani. Sulla base di studi sugli animali è probabile che la fertilità femminile e maschile sia compromessa dal trattamento con Retsevmo (vedere paragrafo 5.3). Uomini e donne devono chiedere consiglio sulle modalità per preservare la fertilità prima del trattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Retsevmo può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
I pazienti devono essere avvertiti di prestare attenzione mentre guidano o usano macchinari nel caso manifestino stanchezza o capogiri durante il trattamento con Retsevmo (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Viene riassunta la frequenza integrata di ADR riportate, nei pazienti trattati con selpercatinib da uno studio di fase 1/2 in aperto, multicentrico, con aumento della dose (LIBRETTO-001) e da due studi comparativi di fase 3 randomizzati multicentrici in aperto (LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531).

Le reazioni avverse gravi al farmaco (adverse drug reactions, ADR) più comuni (≥ 1,0%) sono
infezione polmonare (5,3 %), emorragia (2,4%), dolore addominale (2,1%), sodio ematico diminuito (2,0%), diarrea (1,5%), ipersensibilità (1,4%), vomito (1,3%), creatinina ematica aumentata ( 1,3%), piressia (1,3%), infezioni del tratto urinario (1,3%), ALT aumentata (1,0%), AST aumentata (1,0%).
Retsevmo è stato interrotto definitivamente a causa di eventi avversi emersi durante il
trattamentonell’8,8% dei pazienti, indipendentemente dall’attribuzione. Le ADR più comuni che hanno portato all’interruzione definitiva del trattamento (3 o più pazienti) sono state ALT aumentata (0,7%), stanchezza (0,5%), AST aumentata (0,4%), bilirubina ematica aumentata (0,3%), infezione polmonare (0,3%), trombocitopenia (0,3%), emorragia (0,3%) e ipersensibilità (0,3%).

Tabella delle reazioni avverse

La frequenza integrata e la gravità delle ADR segnalate nei pazienti trattati con selpercatinib negli studi LIBRETTO-001, e LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531 sono elencate nella tabella 3.

Le ADR sono classificate in base alla classificazione per sistemi e organi e frequenza secondo MedDRA. Per la classificazione della frequenza è stata usata la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Il tempo mediano di trattamento con selpercatinib è stato di 30,09 mesi (LIBRETTO-001), 16,7 mesi (LIBRETTO-431) e 14,9 mesi (LIBRETTO-531).

Tabella 3 Reazioni averse al farmaco in pazienti che hanno ricevuto selpercatinib (N = 1188)

^a Le infezioni delle vie urinarie comprendono infezione delle vie urinarie, cistite, urosepsi, infezione delle vie urinarie da Escherichia, pielonefrite da Escherichia, infezione renale,nitriti urinari presenti, pielonefrite, uretrite, infezione batterica delle vie urinarie e infezione urogenitale fungina.
^b L’infezione polmonare comprende polmonite, infezione polmonare, infezione polmonare da aspirazione, empiema, consolidamento polmonare, infezione pleurica, polmonite batterica, polmonite da stafilococco, polmonite atipica, ascesso polmonare, polmonite da pneumocystis jirovecii, polmonite pneumococcica e polmonite respiratoria sinciziale virale, versamento pleurico infettivo e polmonite virale.
^c Reazioni di ipersensibilità sono state caratterizzate da eruzione maculo-papulare, spesso preceduta da febbre associata a artralgia/mialgia durante il primo ciclo di trattamento del paziente (tipicamente tra i giorni 7-21).
^dIpersensibilità include ipersensibilità al farmaco e ipersensibilità.
^e Cefalea include cefalea, cefalea sinusale e cefalea tensiva.
^f Capogiri include capogiri, vertigine, presincope e capogiri posturali.
^g QT prolungato all’elettrocardiogramma include QT prolungato all’elettrocardiogramma e intervallo QT anormale all’elettrocardiogramma.
^hIpertensione include ipertensione e pressione arteriosa aumentata.
ⁱ Emorragia include epistassi, emottisi, contusione, ematuria, emorragia rettale, emorragia vaginale, emorragia cerebrale, ematoma traumatico, sangue presente nell’urina, emorragia della congiuntiva, ecchimosi, sanguinamento gengivale, ematochezia, petecchie, vescicola ematica, ematoma spontaneo, ematoma della parete addominale, emorragia anale, angina bollosa emorragica, coaugulazione intravascolare disseminata, emorragia dell’occhio, emorragia gastrica, emorragia gastrointestinale, emorragia intracranica, emorragia sottocutanea, emorragia emorroidale, ematoma epatico, emorragia intra-addominale, emorragia della bocca, emorragia esofagea, ematoma pelvico, ematoma periorbitale, emorragia periorbitale, emorragia faringea, contusione polmonare, porpora, ematoma retroperitoneale, emorragia della pelle, emorragia subaracnoidea, diverticolo intestinale emorragico, ematoma dell’occhio, ematemesi, emorragia, ictus emorragico, emorragia epatica, emorragia laringea, emorragia del tratto gastrointestinale inferiore, melena, menorragia, sangue occulto positivo, emorragia post procedurale, emorragia post menopausale, emorragia della retina, emorragia della sclera, emorragia subdurale. emotorace traumatico, emorragia di tumore, emorragia del tratto gastrointestinale superiore, emorragia uterina ematoma al sito di iniezione del vaso, emartrosi ed ematoma.
^j Malattia polmonare interstiziale/polmonite include malattia polmonare interstiziale, polmonite, polmonite da radiazione, malattia polmonare restrittiva, sindrome da distress respiratorio acuto, alveolite, bronchiolite, istiocitosi a cellule di Langerhans lesione polmonare da radiazione, malattia cistica polmonare, infiltrazione polmonare e opacità polmonare.
^k Diarrea include diarrea, incontinenza anale, urgenza di defecazione, movimenti intestinali frequenti e ipermotilità intestinale.
^lBocca secca include bocca secca e secchezza delle mucose.
^m Dolore addominale include dolore addominale, dolore addominale superiore, fastidio addominale, dolore addominale inferiore e dolore gastrointestinale.
ⁿ Vomito include vomito, conati di vomito e rigurgito.
^o Stomatite include stomatite, ulcerazione della bocca, infiammazione della mucosa, ed eruzione vescicolare della mucosa orale.
^p Ascite chilosa include ascite chilosa e ascite chilosa (MedDRA LLTs).
^q Eruzione cutanea include eruzione cutanea, eruzione maculo-papulare, dermatite, esfoliazione cutanea, eruzione maculare, eruzione eritomatosa, orticaria, dermatite allergica, eruzione esfoliativa, eruzione cutanea papulare, eruzione morbilliforme, eruzione pruriginosa, eruzione cutanea vescicolare. eruzione a farfalla, eruzione follicolare, eruzione cutanea generalizzata esantema pustoloso e reazione cutanea.
^r L'epifisiolisi della testa del femore è stata comunemente osservata (6,4%) in pazienti pediatrici (<18 anni di età) trattati con selpercatinib (n=47).
^s Edema include edema periferico, edema facciale, edema periorbitale, gonfiore del viso, edema localizzato,
gonfiore periferico, edema generalizzato, edema delle palpebre, gonfiore oculare, linfoedema, edema genitale, edema scrotale, angioedema, edema oculare, edema,edema dello scroto, edema cutaneo, gonfiore, edema orbitale, edema del testicolo e tumefazione vulvovaginale, tumefazione orbitale, edema del pene, gonfiore periorbitale e tumefazione della palpebra.
^t Stanchezza include stanchezza, astenia e malessere.
^u Sulla base delle valutazioni di laboratorio. La percentuale è calcolata in base al numero di pazienti con valutazione basale e almeno una valutazione post basale come denominatore.

Descrizione di reazioni averse selezionate in pazienti trattati con selpercatinib

Innalzamento delle aminotransferasi (AST / ALT aumentate)
Sulla base della valutazione di laboratorio, sono stati segnalati innalzamenti di ALT e AST
rispettivamente nel 59,4 % e 61,% dei pazienti. Innalzamenti di grado 3 o 4 di ALT o AST sono stati segnalati rispettivamente nel 14,1% e 9,5% dei pazienti.
Il tempo mediano alla prima insorgenza è stato di 4,7 settimane per l’aumento di AST (intervallo: 0,7; 227,9) e di 4,4 settimane per l’aumento di ALT (intervallo: 0,9; 186,1) nello studio LIBRETTO-001; 5,1 settimane (intervallo: 0,7, 88,1) per l’aumento di AST e 5,1 settimane (intervallo: 0,7, 110,9) per l’aumento di ALT nello studio LIBRETTO-431; 6,1 settimane (intervallo: 0,1, 85,1) per l’aumento di AST e di 6,1 settimane (intervallo 0,1, 85,1) per l’aumento di ALT nello studio LIBRETTO-531.
Si raccomanda la modifica del dosaggio per pazienti che sviluppano aumento di ALT o AST di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.2).

Prolungamento dell’intervallo QT
Nei 837 pazienti che hanno effettuato l’ECG nello studio LIBRETTO-001, la revisione dei dati
dell’ECG ha mostrato che l’8,1% dei pazienti aveva registrato un valore massimo post-basale di QTcF > 500 ms e il 21,6% dei pazienti un incremento massimo dal basale nell’intervallo QTcF > 60 ms.
Nei 156 pazienti dello studio LIBRETTO-431 ai quali è stato effettuato l’ECG, il 5,1% dei pazienti aveva un valore massimo di QTcF post-basale >500 msec e il 16,7% dei pazienti aveva un aumento massimo >60 msec rispetto al basale negli intervalli QTcF. Nei 191 pazienti dello studio LIBRETTO-531 ai quali è stato effettuato l’ECG, il 3,7% dei pazienti aveva un valore massimo di QTcF post-basale > 500 msec e il 17,8% dei pazienti aveva un innalzamento massimo di QTcF > 60 msec rispetto al basale.

Negli studi LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531 non sono stati segnalati casi di torsioni di punta, eventi di grado ≥3 o aritmie clinicamente significative emergenti dal trattamento, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o flutter ventricolare. Eventi fatali di morte improvvisa e arresto cardiaco sono stati riportati in pazienti con anamnesi cardiaca significativa. Considerando tutti gli studi, due pazienti (0,2%) hanno interrotto il trattamento con selpercatinib a causa del prolungamento dell'intervallo QT.
Retsevmo può richiedere interruzione o modifica della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Ipertensione
Negli 837 pazienti nei quali è stata misurata la pressione arteriosa nello studio LIBRETTO-001,
l’aumento mediano massimo della pressione sistolica dal basale era di 32 mmHg (intervallo: -15, +100).
I risultati sulla pressione diastolica erano simili ma gli incrementi sono stati di minore entità.
Nello studio LIBRETTO-001, solo il 10,3% dei pazienti ha mantenuto il livello basale durante il
trattamento; il 40,7% ha avuto un incremento di 1 grado, il 38,5% di 2 gradi e il 9,8% di 3 gradi. Un evento avverso di ipertensione emergente dal trattamento è stato segnalato nel 44,8% dei pazienti con storia di ipertensione (28,2% di grado 3, 4) e nel 41,7% dei pazienti senza storia di ipertensione (14,1% di grado 3, 4).
Nei 154 pazienti trattati con selpercatinib che hanno avuto misurazioni della pressione arteriosa nello studio LIBRETTO-431, il 23,4% dei pazienti trattati con selpercatinib ha mantenuto il grado basale durante il trattamento, il 49,4% ha avuto un incremento di 1 grado, il 22,7% ha avuto un incremento di 2 gradi e il 3,3% ha avuto un incremento di 3 gradi.
Nei 192 pazienti trattati con selpercatinib che hanno avuto misurazioni della pressione arteriosa nello studio LIBRETTO-531, il 20,8% dei pazienti trattati con selpercatinib ha mantenuto il grado basale durante il trattamento, il 43,8% ha avuto un incremento di 1 grado, il 27,6% ha avuto un incremento di 2 gradi e il 6,8% ha avuto un incremento di 3 gradi.

Complessivamente, un totale pari al 19,8% dei pazienti nello studio LIBRETTO-001, 20,3% dei pazienti nello studio LIBRETTO-431 e 19,2% di pazienti nello studio LIBRETTO-531 ha manifestato ipertensione di grado 3 emergente dal trattamento (definita come una pressione sistolica massima superiore a 160 mmHg). Ipertensione di grado 4 emergente dal trattamento è stata riportata nello0,1% dei pazienti nello studio LIBRETTO-001 e nessuna è stata riportata negli studi LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531.
Due pazienti (0,2%) hanno interrotto permanentemente il trattamento a causa dell’ipertensione nello studio LIBRETTO-001 e nessun paziente negli studi LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531. È raccomandata la modifica della dose in pazienti che sviluppano ipertensione (vedere paragrafo 4.2).

Selpercatinib deve essere interrotto in maniera definitiva se l’ipertensione clinicamente significativa non può essere controllata con terapia anti-ipertensiva (vedere paragrafo 4.4).

Ipersensibilità
Segni e sintomi di ipersensibilità hanno incluso febbre, eruzione cutanea e artralgia o mialgia con concomitante diminuzione delle piastrine o incremento dell’aminotransferasi.
Nello studio LIBRETTO-001, il 24,0% (201/837) dei pazienti trattati con selpercatinib aveva ricevuto precedentemente immunoterapia con anti PD-1/PD-L1. L’ipersensibilità si è verificata in un totale del 5,7% (48/837) dei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib, inclusa l’ipersensibilità di grado 3 nell’1,9% (16/837) dei pazienti.
Dei 48 pazienti con ipersensibilità nello studio LIBRETTO-001, il 54,2% (26/48) era affetto da NSCLC e aveva ricevuto precedente immunoterapia con anti-PD-1/PD-L1.
Nello studio LIBRETTO-001, ipersensibilità di grado 3 si è manifestata nel 3,5% (7/201) dei pazienti precedentemente trattati con immunoterapia con anti-PD-1/PD-L1.
Nello studio LIBRETTO-001 il tempo mediano per l’insorgenza era di 1,9 settimane (intervallo tra 0,7 settimane e 203,9 settimane): 1,7 settimane nei pazienti con precedente immunoterapia anti-PD/PD-L1 e 4,4 settimane nei pazienti che erano naïve all’immunoterapia anti-PD-1/PD-L1.
Lo studio LIBRETTO-431 ha arruolato pazienti con NSCLC avanzato o metastatico. L'ipersensibilità si è verificata in un totale dell’1,9% (3/158) dei pazienti trattati con selpercatinib, inclusa ipersensibilità di grado 3 nello 0,6% (1/158) dei pazienti. In un'analisi integrata dei pazienti con NSCLC che hanno ricevuto selpercatinib e che erano stati precedentemente trattati con terapia anti-PD-1/PD-L1 sulla base degli studi LIBRETTO-001 e LIBRETTO-431 (N=205), l'ipersensibilità si è verificata nel 16,6% dei pazienti, inclusa l'ipersensibilità ≥Grado 3 nel 5,9% dei pazienti.
Lo studio LIBRETTO-531 ha arruolato pazienti con MTC avanzato o metastatico. L'ipersensibilità si è verificata in 1 paziente (0,5% [1/193]) in trattamento con selpercatinib. Questo paziente ha manifestato ipersensibilità di grado 3.

Retsevmo potrebbe richiedere interruzione o modifiche della dose (vedere paragrafo 4.2).

Emorragie
Eventi emorragici di Grado ≥ 3 si sono verificati nel 2,5% dei pazienti trattati con selpercatinib negli studi LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531. Lo studio LIBRETTO-001 includeva
4 pazienti (0,5%) con eventi emorragici fatali, due casi di emorragia cerebrale e un caso ciascuno di emorragia dal sito di tracheostomia e di emottisi. Negli studi LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531 non sono stati riportati eventi emorragici fatali nei pazienti trattati con selpercatinib. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 34,1 settimane (intervallo: tra 0,1 e 234,6 settimane) nello studio LIBRETTO-001, 16,8 settimane (intervallo tra 1,1 e 94,1 settimane) nello studio LIBRETTO-431 e 10,7 settimane (intervallo tra 1,0 e 124,1 settimane) nello studio LIBRETTO-531.
Selpercatinib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con emorragia potenzialmente letale o ricorrente severa (vedere paragrafo 4.2).

Informazioni aggiuntive su popolazioni particolari

Pazienti pediatrici
Nello studio LIBRETTO-001 vi erano 3 pazienti di età < 18 anni (intervallo: 15-17 anni) con MTC con mutazione RET. Nello studio LIBRETTO-121 vi erano 8 pazienti di età < 18 anni (intervallo: 12-17 anni) con cancro della tiroide RET fusione positivo. Nello studio LIBRETTO-531 c’era 1 paziente di 12 anni di età con MTC con mutazione RET. Casi di epifisiolisi della testa del femore sono stati riportati in pazienti < 18 anni di età trattati con selpercatinib (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati identificati altri risultati sulla sicurezza in ragazzi di età inferiore a 18 anni.

Anziani
Nei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib nello studio LIBRETTO-001, il 24,7% era di
età compresa tra 65 e 74 anni, 8,6% era di età compresa tra 75 e 84 anni e l’1,0% di età ≥ 85 anni.
Nello studio LIBRETTO-431, il 26,6% dei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib aveva un'età compresa tra 65 e 74 anni, il 9,5% aveva un'età compresa tra 75 e 84 anni e l'1,3% aveva un'età ≥85 anni. Nello studio LIBRETTO-531, il 20,2% dei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib aveva un'età compresa tra 65 e 74 anni, il 5,2% aveva un’età compresa tra 75 e 84 anni e nessuno aveva ≥85 anni.
La frequenza degli eventi avversi seri è stata più alta nei pazienti di età compresa tra 65 e 74 anni (58,0%), 75-84 anni (62,5%) e ≥ 85 anni (100,0%) rispetto ai pazienti di età < 65 anni (46,7%) nello studio LIBRETTO-001 e nello studio LIBRETTO-431, ≥65-74 anni (38,1%), 75-84 anni (46,7%), ≥85 anni (50,0%), rispetto a quelli di età < 65 anni (31,3%). La frequenza degli eventi avversi seri è stata più alta nei pazienti di età compresa tra 75 e 84 anni (50%) rispetto ai pazienti di età <65 anni (20.8%) e di età compresa tra 65-74 anni (17.9%).
Nello studio LIBRETTO-001 la frequenza degli eventi avversi che hanno portato all’interruzione di selpercatinib è stata più alta nei pazienti di età compresa tra 65 e 74 anni (10,1%), 75-84 anni (19,4%) e ≥ 85 anni (37,5%) rispetto ai pazienti di età < 65 anni (7,6%). Nello studio LIBRETTO-431, la frequenza di eventi avversi che hanno portato all'interruzione del trattamento con selpercatinib è stata più alta nei pazienti di età compresa tra 65 e 74 anni (14,3%), 75-84 anni (20,0%) rispetto ai pazienti <65 anni (7,1%) di età. Nessun paziente di età ≥85 anni ha interrotto il trattamento con selpercatinib a causa di eventi avversi.
Nello studio LIBRETTO-531, la frequenza degli eventi avversi che hanno portato all'interruzione di selpercatinib è stata più alta nei pazienti di età compresa tra 75 e 84 anni (10%) e ≥65-74 anni (7,7%) rispetto ai pazienti di <65 anni (3,5%).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non sono stati stabiliti i sintomi del sovradosaggio. In caso di sospetto sovradosaggio, deve essere fornita una terapia di support.

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antineoplastici e agenti immunomodulatori, agenti antineoplastici inibitori delle protein chinasi, codice ATC: L01EX22.

Meccanismo d’azione

Selpercatinib è un inibitore del recettore tirosin chinasico riarrangiato durante la transfezione
(rearranged during transfection, RET). Selpercatinib ha inibito isoforme wild type di RET e numerose isoforme mutate di RET così come VEGFR1 e VEGFR3 (vascular endothelial growth factor receptor)con valori di IC50 che vanno da 0,92 nM a 67,8 nM. In altri saggi enzimatici, selpercatinib ha inibito anche FGFR 1, 2 e 3 (fibroblast growth factor receptor) a concentrazioni più alte di quelle che erano ancora clinicamente ottenibili. In un saggio di legame, alla concentrazione di 1 µM di selpercatinib, è stata osservata una significativa attività di legame antagonista (> 50%) per il trasportatore 5-HT (serotonina) (70,2% antagonista) e per l’adrenorecettore α2C (51,7% antagonista). La concentrazione di 1 µM è circa 7 volte superiore alla concentrazione massima plasmatica libera della dose efficace di selpercatinib.
Alcune mutazioni puntiformi di RET o riarrangiamenti cromosomici che coinvolgono fusioni in frame di RET con vari partner possono dare origine a proteine RET di fusione chimeriche costitutivamente attive, che possono agire come driver oncogenici, promuovendo la proliferazione di linee cellulari tumorali. Nei modelli tumorali in vitro e in vivo selpercatinib ha dimostrato attività antitumorale in cellule portatrici dell’attivazione costitutiva della proteina RET risultante da fusioni e mutazioni geniche, inclusi CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M e RET M918T. In aggiunta, selpercatinib ha mostrato attività antitumorale nei topi in cui era stato impiantato a livello intracranico un tumore RET fusione-positivo derivato da un paziente.

Effetti farmacodinamici

Elettrofisiologia cardiaca
In uno studio approfondito sul QT con 32 soggetti sani come controllo positivo, non sono stati rilevati cambiamenti considerevoli (cioè > 20 ms) nell’intervallo QTcF a concentrazioni di selpercatinib simili a quelle osservate con le schede di dosaggio terapeutico. Un’analisi esposizione-risposta ha indicato che concentrazioni al di sopra di quelle terapeutiche possono portare ad un incremento nel QTc > 20 ms.
Nei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib, è stato segnalato un prolungamento dell’intervallo QT.
Di conseguenza, nei pazienti può essere necessaria interruzione o modifica della dose (vedere
paragrafi 4.2 e 4.4).

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di Retsevmo è stata valutata in pazienti adulti con NSCLC avanzato RET fusione-positivo, cancro della tiroide RET fusione-positivo, altri tumori solidi RET fusione-positivi e in pazienti adulti e adolescenti con MTC e mutazione di RET arruolati in uno studio multicentrico di fase 1/2, in aperto, a braccio singolo: lo studio LIBRETTO-001. L'efficacia di Retsevmo nel NSCLC RET fusione positivo è stata confermata nello studio di fase 3 LIBRETTO-431 (vedere paragrafo NSCLC RET fusione positivo naïve al trattamento). L'efficacia di Retsevmo nel MTC con mutazione di RET, è stata confermata nello studio di fase 3 LIBRETTO-531 (vedere paragrafo Cancro midollare della tiroide (MTC) con mutazione di RET naïve al trattamento con vandetanib e cabozantinib).

Lo studio LIBRETTO-001 era costituito da due parti: la fase 1 (incremento della dose) e la fase 2 (espansione della dose). L’obiettivo primario della fase 1 è stato determinare la dose di selpercatinib raccomandata per la fase 2. L’obiettivo primario della fase 2 è stato valutare l’attività anti-tumorale di selpercatinib attraverso la determinazione del tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR), valutato da un comitato di revisione indipendente. Sono stati arruolati pazienti con patologia misurabile o non-misurabile come determinato dai criteri RECIST 1.1, con evidenza di un’alterazione del gene RET nel tumore. Pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale (SNC) erano eleggibili se stabili, mentre sono stati esclusi pazienti con tumore primario sintomatico a carico del SNC e metastasi sintomatiche, carcinomatosi leptomeningea o compressione del midollo spinale. Sono stati esclusi pazienti con alterazione driver primaria nota diversa da RET, patologia cardiovascolare in atto
clinicamente significativa o anamnesi di infarto del miocardio, intervallo QTcF > 470 ms.

Pazienti nella fase 2 dello studio hanno ricevuto Retsevmo 160 mg per via orale due volte al giorno fino a tossicità inaccettabile o progressione di malattia. L’identificazione di un’alterazione del gene RET è stata determinata in maniera prospettica in laboratori locali che usavano sequenziamento di nuova generazione (next generation sequencing, NGS), reazioni a catena della polimerasi (polymerase chain reaction, PCR) o ibridizzazione fluorescente in situ (fluorescence in situ hybridization, FISH).
La principale misura dell’esito di efficacia è stata il tasso di risposta obiettiva (ORR) in accordo al RECIST v1.1 come valutato dal Comitato di Revisione Indipendente (Independent Review Committee, IRC). Gli esiti di efficacia secondari hanno incluso la durata della risposta (DOR), la progressione libera da malattia (progression free survival, PFS) e la sopravvivenza complessiva (overall survival, OS)

NSCLC RET fusione-positivo naïve al trattamento

LIBRETTO-431
L'efficacia di Retsevmo nel NSCLC RET fusione positivo è stata confermata nello studio LIBRETTO-431, uno studio di confronto multicentrico, randomizzato, in aperto, di fase 3, che ha confrontato selpercatinib con la terapia a base di platino e pemetrexed con o senza pembrolizumab in pazienti con NSCLC avanzato o metastatico RET fusione positivo. Erano eleggibili i pazienti adulti con NSCLC istologicamente confermato, non resecabile, localmente avanzato o metastatico senza precedente terapia sistemica per la malattia metastatica. Erano eleggibili anche i pazienti che avevano ricevuto una terapia adiuvante o neoadiuvante se l'ultima dose di trattamento sistemico era stata completata almeno 6 mesi prima della randomizzazione. I pazienti hanno ricevuto 160 mg di selpercatinib due volte al giorno (dose iniziale) o una terapia a base di platino e pemetrexed con o senza pembrolizumab. I pazienti sono stati stratificati in base alla regione geografica (Asia orientale vs. altrove), allo stato rispetto alle metastasi cerebrali valutate dallo sperimentatore al basale (assenti o sconosciute vs presenti) e se lo sperimentatore aveva intenzione (prima della randomizzazione) di trattare il paziente con o senza pembrolizumab. La misura primaria dell'outcome di efficacia era la PFS secondo RECIST 1.1 mediante BICR. Gli esiti secondari di efficacia includevano OS, ORR/DOR/DCR mediante BICR, ORR/DOR intracranico mediante BICR e tempo di deterioramento dei sintomi polmonari mediante NSCLC-SAQ.

Dei 261 pazienti arruolati e randomizzati nella popolazione intention-to treat (ITT) dello studio LIBRETTO-431, 212 sono stati stratificati in base al fatto che lo sperimentatore intendesse che il paziente ricevesse pembrolizumab (prima della randomizzazione), per formare la popolazione ITT-Pembrolizumab. Nella popolazione ITT-Pembrolizumab, 129 pazienti hanno ricevuto selpercatinib mentre 83 hanno ricevuto chemioterapia a base di pembrolizumab con pemetrexed. L'età mediana dei pazienti nella popolazione ITT-Pembrolizumab era di 61,5 anni (intervallo da 31 a 84 anni). Il 53,3% dei pazienti era di
sesso femminile. Il 41,3% dei pazienti erano bianchi, il 56,3% asiatici, l'1% neri. Il 67,9% non aveva mai fumato. Nella popolazione ITT Pembrolizumab, il 93% presentava una malattia metastatica e il 20,3% dei pazienti presentava metastasi del SNC al basale. Il performance status ECOG è stato riportato come 0-1 (96,7%) o 2 (3,3%). Il partner di fusione più comune è stato KIF5B (44,8%), seguito da CCDC6 (9,9%). Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario di miglioramento della PFS in entrambe le popolazioni ITT-Pembrolizumab e ITT. I risultati primari di efficacia per la popolazione di ITT-Pembrolizumab per i pazienti naïve al trattamento con NSCLC RET fusione positivo sono riassunti nella Tabella 4 e nella Figura 1.

Tabella 4 LIBRETTO-431: Sintesi dei dati di efficacia (valutazione BICR, popolazione ITT-Pembrolizumab)

NS = non stimabile
*La durata mediana del follow-up è stata di 17,97 mesi (25°, 75° percentile: 12,32; 21,03) nel braccio selpercatinib e di 14,55 mesi (25°, 75° percentile: 9,69; 20,73) nel braccio di controllo.
Data limite: 01 maggio 2023.

Figura 1. LIBRETTO-431: Diagramma di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (valutazione BICR, popolazione ITT-Pembrolizumab)

Data di cut-off dei dati: 01 maggio 2023

La OS non era matura al momento dell'analisi primaria della PFS (40 eventi osservati nei due bracci). Il tasso di censura è stato dell'80,6% nel braccio selpercatinib e dell'81,9% nel braccio di controllo e i risultati possono essere confusi a causa del crossover. Nella popolazione ITT-Pembrolizumab l'OS HR è stato di 0,961 ([IC 95%: 0,503; 1,835]; p=0,9033).

Nella popolazione ITT-Pembrolizumab, selpercatinib ha ritardato significativamente il tempo di peggioramento dei sintomi NSCLC riferiti dai pazienti, come misurato dal punteggio totale del NSCLC-Symptom Assessment Questionnaire (aumento di ≥ 2 punti) rispetto al controllo (HR: 0,34 [IC 95%: 0,20;, 0,55]; il tempo mediano non è stato raggiunto per il braccio selpercatinib rispetto a 1,9 mesi [IC 95%: 0,7;, 6,6]) per il braccio di controllo. Inoltre, selpercatinib ha ritardato significativamente il tempo necessario al deterioramento confermato della funzione fisica e ha mantenuto la qualità complessiva della vita nel tempo.

LIBRETTO-001
Dei 362 pazienti con NSCLC RET fusione positivo arruolati nello studio LIBRETTO-001, 69 erano naïve al trattamento. L’età mediana era 63 anni (intervallo da 23 a 92 anni). Il 62,3% dei pazienti erano di sesso femminile, il 69,6% bianchi, il 18,8% asiatici, il 5,8% neri e il 69,6% non aveva mai fumato. La maggior parte dei pazienti (98,6%), presentavano malattia metastatica all’arruolamento e il 23,2% aveva metastasi del SNC al basale, come valutato dallo sperimentatore. L’ECOG performance status è stato riportato come 0-1 (94,2%) o 2 (5,8%). Il partner di fusione più comune era il KIF5B (69,6%), seguito da CCDC6 (14,5%) e infine NCOA4 (1,4%). I risultati di efficacia per pazienti con NSCLC RET fusione positivo naïve al trattamento sono riassunti nella tabella 5.

Tabella 5 LIBRETTO-001: Risposta obiettiva e durata della risposta

*La durata mediana del follow up è stata 37,09 mesi (25°,75° percentile: 24,0; 45,1)
Dati alla data di cut-off: 13 gennaio 2023.

NSCLC RET fusione positivo precedentemente trattato
Nello studio LIBRETTO-001 n totale di 247 pazienti avevano ricevuto un precedente trattamento chemioterapico a base di platino. L’età mediana era 61 anni (intervallo da 23 a 81 anni). Il 56,7% dei pazienti erano di sesso femminile. La categorizzazione dei pazienti è stata: 43,7% bianchi, il 47,8% asiatici, il 4,9% neri e il 66,8% non aveva mai fumato. La maggior parte dei pazienti (98,8%) presentava malattia metastatica all’arruolamento e il 31,2% aveva metastasi del SNC al basale come valutato dallo sperimentatore. L’ECOG performance status è stato riportato come 0-1 (97,1%) o 2 (2,8%). Il partner di fusione più comune è stato KIF5B (61,9%), seguito da CCDC6 (21,5%) e infine NCOA4 (2,0%). La mediana del numero di precedenti terapie sistemiche è stata 2 (intervallo 1–15) e il 43,3% (n = 107/247) ha ricevuto 3 o più precedenti regimi sistemici; trattamenti precedenti includevano terapia anti PD1/PD-L1 (58,3%), inibitori multi-kinasi (multi-kinase inhibitor, MKI) (31,6%) e taxani (34,8%); il 41,3% aveva ricevuto altre terapie sistemiche. I risultati di efficacia per il precedente trattamento del NSCLC per i pazienti RET fusione positivi sono riassunti nella tabella 6.

Tabella 6 LIBRETTO-001:Risposte obiettive e durata della risposta

^*La durata mediana del follow-up è stata 39,52 mesi (25°, 75° percentile: 24,6; 45,0).
Dati alla data di cut-off: 13 gennaio 2023.

Risposta del SNC nel NSCLC RET fusione-positivo
Nello studio LIBRETTO-431 l'ORR del SNC valutato mediante BICR è stato dell'82,4% (14/17 IC
95%: 56,6; 96,2) nei 17 pazienti con metastasi cerebrali misurabili al basale trattati con selpercatinib, rispetto al 58,3% (7/12 IC 95%: da 27,7 a 84,4) nei 12 pazienti nel braccio di controllo della popolazione ITT-Pembrolizumab. La RC è stata osservata in 6/17 (35,3%) dei pazienti nel braccio selpercatinib rispetto a 2/12 (16,7%) pazienti nel braccio di controllo. Con un tempo di follow-up mediano per DOR di 9,92 mesi (IC 95%: 7,66; 18,10) nel braccio selpercatinib e di 12,68 mesi (IC 20 95%: 2,79; NS) nel braccio di controllo, la DOR mediana non è stata raggiunta per selpercatinib (IC 95%: 7,62; NS) rispetto a 13,4 mesi (IC 95%: 3,45; NS) del controllo. In 192 pazienti con scansioni intracraniche disponibili al basale, l'hazard ratio causa-specifica per il tempo alla progressione del SNC, come valutato mediante BICR, è stato di 0,28; IC 95%: 0,12; 0,68 (HR di 0,17; IC 95%: 0,04; 0,69 per 150 pazienti senza metastasi intracraniche basali e HR di 0,61; IC 95%: 0,19; 1,92 per 42 pazienti con metastasi intracraniche al basale). 8 pazienti (6,7%) nel braccio selpercatinib hanno avuto un primo evento di progressione del SNC rispetto a 13 pazienti (18,1%) nel braccio di controllo.

Nello studio LIBRETTO-001 l’ORR nel SNC valutata dall’IRC è stata 84,6% (22/26; IC 95%: 65,1;
95,6) nei 26 pazienti con malattia misurabile. L’RC è stata osservata in 7 pazienti (26,9%) e l’RP in 15 pazienti (57,5%). La DOR mediana del SNC è stata 9,36 mesi (IC 95%: 7,4; 15,3).

Cancro della tiroide RET fusione positivo naïve al trattamento sistemico

Dei pazienti con cancro della tiroide RET fusione positivo naïve alla terapia sistemica diversa dallo iodio radioattivo e arruolati nello studio LIBRETTO-001, 24 pazienti hanno avuto l'opportunità di essere seguiti per almeno 6 mesi e sono stati considerati eleggibili per la valutazione dell’efficacia.
L'età mediana era di 60,5 anni (intervallo (range) da 20 a 84 anni). Il 58,3% dei pazienti era di sesso maschile. Il 75% dei pazienti erano bianchi. L’ECOG performance status è stato riportato come 0-1 (95,8%) o 2 (4,2%). Il 100% dei pazienti aveva una storia di malattia metastatica. 22 dei 24 pazienti (91,7%) hanno ricevuto iodio radioattivo prima dell'arruolamento e quindi sono stati considerati refrattari allo iodio radioattivo. Le diverse istologie rappresentate nei 24 pazienti includevano: papillare (n=23) e scarsamente differenziato (n=1). Il partner di fusione più comune è stato CCDC6 (62,5%) seguito da NCOA4 (29,2%). I risultati di efficacia per i pazienti con cancro della tiroide RET fusione positivo naïve al trattamento sistemico, sono riassunti nella Tabella 7.

Tabella 7 LIBRETTO-001: Risposte obiettive e durata della risposta

NS = non stimabile
* La durata mediana del follow-up è stata 17,81 mesi (25°, 75° percentile: 9,2; 42,3)
Dati alla data di cut-off: 13 gennaio 2023

Cancro della tiroide RET fusione-positivo pretrattato
Dei pazienti con cancro della tiroide RET fusione-positivo precedentemente trattati con terapia sistemica diversa dallo iodio radioattivo e che sono stati arruolati nello studio LIBRETTO-001, 41 pazienti hanno avuto la possibilità di essere seguiti per almeno 6 mesi e sono stati considerati eleggibili per la valutazione dell’efficacia. L’età mediana è stata di 58 anni (intervallo tra 25 e 88 anni), il 43,9% dei pazienti era di sesso maschile, il 58,5% bianchi, mentre il 29,3% asiatici, il 7,3% neri. L’ECOG performance status era 0-1 (92,7%) o 2 (7,3%). Il 100% dei pazienti aveva malattia metastatica. I pazienti avevano ricevuto una mediana di 3 terapie sistemiche precedenti (intervallo: 1-7). Le terapie precedenti più comuni includevano iodio radioattivo (73,2%), MKI (85,4%). Il 9,8% aveva ricevuto altre terapie sistemiche. Le diverse istologie rappresentate tra i 41 pazienti includevano: papillare (n = 31), scarsamente differenziato (n = 5), anaplastico (n = 4) e a cellule di Hurtle (n = 1). Il partner di fusione più comune è stato CCDC6 (61,0%) seguito da NCOA4 (19,5%).
I risultati di efficacia nel cancro della tiroide precedentemente trattato RET fusione-positivo sono riassunti nella tabella 8.

Tabella 8 LIBRETTO-001 Risposte obiettive e durata della risposta

NS = non stimabile,
*La mediana della durata del follow up è stata 33,87 mesi (25°, 75° percentile: 12,9; 44,8)
Dati alla data di cut-off: 13 gennaio 2023.

Cancro midollare della tiroide (MTC) con mutazione di RET naïve al trattamento con vandetanib e cabozantinib

LIBRETTO-531
L'efficacia di Retsevmo nel MTC con mutazione di RET, è stata confermata nello studio LIBRETTO-531, uno studio comparativo multicentrico di fase 3, randomizzato, in aperto, che ha confrontato selpercatinib con cabozantinib o vandetanib a scelta del medico, in pazienti con MTC in progressione, avanzato, naïve agli inibitori delle chinasi e con mutazione di RET. Erano idonei i pazienti adulti o adolescenti con MTC istologicamente confermato, non resecabile, localmente avanzato o metastatico senza precedente trattamento con un inibitore delle chinasi. I pazienti hanno ricevuto 160 mg di selpercatinib due volte al giorno (dose iniziale) o in base alla scelta del medico cabozantinib (140 mg una volta al giorno) o vandetanib (300 mg una volta al giorno). I pazienti sono stati stratificati in base alla mutazione di RET (M918T vs. altro) e al trattamento scelto, se randomizzati al braccio di controllo (cabozantinib vs vandetanib). L'outcome primario di efficacia era la PFS secondo RECIST 1.1 valutata dal BICR. I principali risultati secondari di efficacia includevano la sopravvivenza libera da fallimento del trattamento (treatment failure-free survival, TFFS) e la tollerabilità comparativa, mentre altri esiti secondari di efficacia includevano OS e ORR/DOR valutati dal BICR.

Dei 291 pazienti arruolati e randomizzati nello studio LIBRETTO-531 della popolazione ITT, 193 sono stati randomizzati al braccio selpercatinib e 98 sono stati randomizzati al braccio di controllo.
Dei 98 pazienti randomizzati al braccio di controllo, 73 sono stati stratificati a cabozantinib e 25 sono stati stratificati a vandetanib. L'età mediana dei pazienti nella popolazione ITT era di 55 anni (intervallo: da 12 a 84 anni). Il 37,1% dei pazienti era di sesso femminile. Il 69,4% dei pazienti erano bianchi, il 27,7% erano asiatici, il 2,9% erano neri. La maggior parte dei pazienti (77%) presentava una malattia metastatica al momento dell'arruolamento. L’ECOG performance status è stato riportato come 0-1 (98,3%) o 2 (1%). La mutazione più comune è stata l’M918T (62,5%). Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario di miglioramento della PFS nella popolazione ITT. I risultati di efficacia per la popolazione ITT sono riassunti nella Tabella 9 e nella Figura 2.

Tabella 9 LIBRETTO-531: riassunto dei dati di efficacia (valutazione BICR, popolazione ITT)

NS = non stimabile
^*La sopravvivenza libera da fallimento del trattamento è definita come il tempo che intercorre tra la randomizzazione e il primo verificarsi di: progressione radiografica documentata della malattia secondo RECIST 1.1, o tossicità inaccettabile che porta all'interruzione del trattamento come valutato dallo sperimentatore, o morte per qualsiasi causa.
^# Durata mediana del follow-up è stata di 11,14 mesi (25° e 75° percentile: 5,62; 16,62) nel braccio selpercatinib e di 12,81 mesi (25° e 75° percentile: 6,34; 15,51) nel braccio di controllo.
Dati alla data di cut-off: 22 maggio 2023

Figura 2. LIBRETTO-531: Diagramma di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da
progressione (valutazione BICR, popolazione ITT)

Dati alla data di cut-off: 22 maggio 2023

Al momento dell'analisi primaria della PFS, sono stati osservati 18 eventi di OS nei due bracci. Nella popolazione ITT, l'OS HR era 0,374 ([IC 95%: 0,147; 0,949]). Il tasso di censura è stato del 95,9% nel braccio selpercatinib e dell'89,8% nel braccio di controllo.

La tollerabilità è stata valutata in 242 pazienti (braccio selpercatinib, N=161; braccio di controllo, N=81). Il braccio selpercatinib ha mostrato in maniera statisticamente significativa, una percentuale più bassa di tempo in trattamento, nel quale i pazienti hanno riportato “fastidio elevato per effetto avverso” (8%) rispetto al braccio di controllo (24%) (IC 95%: -23% -10%, p<0,0001) come valutato dall'item GP5 della Functional Assessment of Cancer Therapy, risposta 3 "Abbastanza" o 4 "Molto".

In una successiva analisi della OS , al data lock dell'11 marzo 2024, sono stati osservati 26 eventi nei due bracci e l'HR è stato di 0,275 (IC 95%: 0,124; 0,608). L'HR della PFS per questa analisi è stato di 0,202 (IC 95%: 0,128, 0,320) e l'ORR per selpercatinib è stato dell'82,4% rispetto al 43,9% per il braccio di controllo.

LIBRETTO-001

Tra i 324 pazienti con MTC con mutazione di RET arruolati nello studio LIBRETTO-001, 143 erano naïve al trattamento con cabozantinib e vandetanib. Di questi, 116 erano naïve ad altre terapie sistemiche e 27 avevano ricevuto in precedenza altre terapie sistemiche. Tra i pazienti naïve a cabozantinib e vandetanib, l’età mediana era 57 anni (intervallo (range) tra 15 e 87 anni). 2 pazienti (1,4%) erano di età < 18 anni. Il 58, 0% dei pazienti erano di sesso maschile. La categorizzazione dei pazienti è stata: 86,7% bianchi, il 5,6% asiatici e l’1,4% neri. Al momento dell’arruolamento, la maggior parte dei pazienti (97,9%) presentava malattia metastatica. L’ECOG performance status è stato riportato come 0-1 (95,9%) o 2 (4,2%). La mutazione più comune era M918T (60,1%), seguita dalle mutazioni di cisteina extracellulare (23,8%). I risultati di efficacia per il trattamento di pazienti con MTC con mutazione di RET naïve al trattamento con cabozantinib e vandetanib, sono riassunti nella tabella 10.

Tabella 10 LIBRETTO-001 Risposte obiettive e durata della risposta

NS = non stimabile,
*La durata mediana del follow up è stata di 39,4 mesi (25°, 75° percentile: 32,3; 45,4).
Dati alla data di cut-off: 13 gennaio 2023.

Cancro midollare della tiroide con mutazione di RET- pretrattato
Tra i pazienti con MTC con mutazione di RET arruolati nello studio LIBRETTO-001, 152 erano stati precedentemente trattati con cabozantinib e/o vandetanib e considerati eleggibili per la valutazione di efficacia. L’età mediana era di 58 anni (intervallo (range) tra 17 e 90 anni); 1 paziente (0,7%) aveva un’età < 18 anni. Il 63,8% dei pazienti era di sesso maschile. La categorizzazione dei pazienti è stata: 90,1% bianchi, mentre l’1,3% asiatici e l’1,3% neri. L’ECOG performance status è stato riportato come 0-1 (92,7%) o 2 (7,2%). Il 98,0% dei pazienti aveva patologia metastatica. La mutazione più comune era M918T (65,1%), seguita da mutazioni della cisteina extracellulare (15,8%), il 100% (n = 152) dei pazienti aveva ricevuto una precedente terapia sistemica con una mediana di 2 precedenti regimi sistemici e il 27,6% (n = 42) aveva ricevuto 3 o più regimi sistemici.
I risultati di efficacia nel MTC con mutazione di RET precedentemente trattato sono riassunti nella tabella 11.

Tabella 11 LIBRETTO-001 Risposte obiettive e durata della risposta

NS = non stimabile
*La durata mediana del follow up è stata 38,3 mesi (25°, 75° percentile:23,0; 46,1).
Dati alla data di cut-off: 13 gennaio 2023

Altri tumori solidi RET fusione-positivi

L'efficacia è stata valutata in 52 pazienti con tumori RET fusione-positivi diversi dal NSCLC e dal cancro della tiroide con progressione della malattia durante o dopo un precedente trattamento sistemico o che non avevano opzioni terapeutiche alternative soddisfacenti. L'età mediana era di 54 anni (intervallo (range) da 21 a 85); il 51,9% erano donne; il 67,3% erano bianchi, il 25,0% asiatici e il 5,8% neri; l’ECOG performance status è stato di 0-1 (92,3%) o 2 (7,7%) e il 96,2% dei pazienti presentava una malattia metastatica. Quarantasette pazienti (90,4%) hanno ricevuto una precedente terapia sistemica con una mediana di 2 terapie sistemiche precedenti (intervallo (range) da 0 a 9) e il 28,8% ha ricevuto 3 o più terapie sistemiche precedenti. Nessun paziente era stato precedentemente trattato con un inibitore selettivo di RET. I tumori più comuni sono stati, tumore pancreatico (25%), del colon (25%) e salivare (7,7%). I partner di fusione più comuni sono stati NCOA4 (34,6%), CCDC6 (17,3%) e KIF5B (11,5%). I risultati di efficacia per i tumori solidi RET fusione-positivi diversi dal NSCLC e dal cancro della tiroide sono riassunti nella Tabella 12 e nella Tabella 13.

Tabella 12 LIBRETTO-001 Risposte obiettive e durata della risposta

*La durata mediana del follow up è stata 28,55 mesi (25°, 75° percentile:11,2; 40,9).
NS = non stimabile
Dati alla data di cut-off: 13 gennaio 2023

Tabella 13 LIBRETTO-001 Risposte obiettive e durata della risposta per tipo di tumore

+ indica una risposta in corso. ^a Un paziente con xantogranuloma presentava una malattia che non poteva essere valutata dall'IRC a causa del fatto che la pelle era l'unico sito di malattia. Sulla base della valutazione dello sperimentatore, questo paziente ha avuto una RC. IC = intervallo di confidenza, RC = risposta completa, DOR = durata della risposta, NA = non applicabile, NS = non stimabile, ORR = tasso di risposta obiettiva, RP = risposta parziale, MS= malattia stabile.

Dati alla data di cut-off: 13 gennaio 2023

A causa della rarità del cancro RET fusione-positivo, i pazienti sono stati studiati in più tipi di tumore con un numero limitato di pazienti in alcuni tipi di tumore, causando incertezza nella stima dell'ORR, per tipo di tumore. L'ORR nella popolazione totale può non riflettere la risposta attesa in uno specifico tipo di tumore.

Popolazione pediatrica

Al 13 gennaio 2023, 10 pazienti con cancro della tiroide RET fusione positivo di età compresa tra 12 e < 21 anni sono stati trattati nello studio LIBRETTO-121, uno studio di fase 1/2 in corso in pazienti pediatrici con un tumore avanzato solido o primario del SNC esprimente un’alterazione attivante di RET. Di questi 10 pazienti, 8 avevano meno di 18 anni. Dei 10 pazienti, 4 erano stati precedentemente trattati solo con iodio radioattivo, 2 avevano ricevuto una precedente terapia sistemica che non includeva iodio radioattivo e 4 non erano stati precedentemente trattati con alcuna terapia sistemica. Per tutti i 10 pazienti, il tasso di risposta obiettiva secondo l’IRC, è stato del 60,0% (IC 95%: 26,2; 87,8). 3 pazienti avevano una risposta completa confermata, mentre 3 pazienti avevano una risposta parziale confermata.

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con selpercatinib nei pazienti di età pari o inferiore a 6 mesi con tumori solidi (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con selpercatinib in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per i tumori solidi recidivi/refrattari, inclusi tumori solidi RET fusione-positivi, il cancro midollare della tiroide con mutazione di RET e altri tumori con alterazione/attivazione RET (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Autorizzazione subordinata a condizioni

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di selpercatinib sono state valutate in pazienti con tumore solido localmente avanzato o metastatico a cui è stato somministrato selpercatinib due volte al giorno alla dose di 160 mg, salvo diversamente specificato. L’AUC e C_max di selpercatinib allo stato stazionario sono aumentate in maniera lineare a più che proporzionale alla dose, nell’intervallo di dose compreso tra 20 mg una volta al giorno e 240 mg due volte al giorno.

Lo stato stazionario è stato raggiunto approssimativamente entro 7 giorni e il tasso di accumulo mediano dopo somministrazione di 160 mg di selpercatinib due volte al giorno è stato di 3,4 volte. La C_max mediana di selpercatinib allo stato stazionario [coefficiente di variazione (CV%)] è stata 2 980 (53%) ng/mL e l’AUC0-24h è stata 51 600 (58%) ng*h/mL.

Gli studi in vivo indicano che selpercatinib è un inibitore lieve della P-gp.

Studi in vitro indicano che selpercatinib non inibisce o induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Studi in vitro indicano che selpercatinib inibisce MATE1 e BCRP, ma non inibisce OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP e MATE2-K a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Selpercatinib può aumentare la creatinina sierica diminuendo la secrezione renale tubulare della creatinina attraverso l’inibizione di MATE1.

Assorbimento

Dopo una dose orale di 160 mg, Retsevmo è stato rapidamente assorbito con T_max
approssimativamente di 2 ore. La media geometrica della biodisponibilità assoluta è stata del 73,2% (intervallo: 60,2-81,5%),

Effetto del cibo
Rispetto all’AUC e C_maxdi selpercatinib somministrato a digiuno, l’AUC di selpercatinib è aumentata del 9% e la C_max ridotta del 14% dopo somministrazione orale a pazienti sani, di una dose singola da 160 mgassunta insieme ad un pasto ricco di grassi. Questi cambiamenti non sono stati considerati clinicamente rilevanti. Pertanto selpercatinib può essere assunto con o senza cibo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione (Vss/F) medio (CV%) di selpercatinib stimato dall’analisi di farmacocinetica di popolazione è di 203,1 (69%) L a seguito di somministrazione orale di selpercatinib in pazienti adulti. Selpercatinib in vitro è legato per il 96% alle proteine plasmatiche dell’uomo e il legame è indipendente dalla concentrazione. Il rapporto di concentrazione sangue-plasma è dello 0,7.

Biotrasformazione

Selpercatinib è metabolizzato prevalentemente dal CYP3A4. Dopo somministrazione orale di una dose singola di 160 mg di selpercatinib radiomarcato con [14C] in soggetti sani, selpercatinib immodificato costituiva l’86% dei componenti radioattivi misurati nel plasma.

Eliminazione

La clearance media (CV%) di selpercatinib (CL/F) è di 5,5 (45%) L/h e l’emivita è di 26,5 ore doposomministrazione orale di selpercatinib in pazienti adulti. Dopo somministrazione orale di una dose singola di 160 mg di selpercatinib radiomarcato con [14C] in soggetti sani, il 69% (14% immodificata) della radioattività è stato escreto per via fecale e il 24% (11,5% immodificato) è stato trovato nelle urine.

Popolazioni particolari

Età, sesso e peso corporeo
L’età (intervallo tra 12 e 92 anni) o il sesso non hanno avuto un impatto significativo sulla
farmacocinetica di Retsevmo. I pazienti con un peso corporeo < 50 kg devono iniziare il trattamento con Retsevmo con una dose di 120 mg due volte al giorno, mentre i pazienti di peso ≥ 50 kg devono iniziare il trattamento con Retsevmo con una dose di 160 mg due volte al giorno.

Compromissione epatica
L’AUC0_-∞ di selpercatinib è aumentata del 7% in soggetti con classificazione Child-Pugh lieve, del 32% in soggetti con classificazione moderata. Pertanto l’esposizione (AUC) a selpercatinib in soggetticon compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh classe A e B) è paragonabileall’esposizione in soggetti sani quando viene somministrata una dose di 160 mg.
L’AUC0_-∞ di selpercatinib è aumentata del 77% nei soggetti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C). Esistono dati limitati sulla sicurezza di selpercatinib in pazienti con compromissione epatica severa. Per questo motivo è raccomandata la modifica della dose nei pazienti con compromissione epatica severa (paragrafo 4.2).

Compromissione renale
In uno studio di farmacologia che usava dosi singole di selpercatinib 160 mg, l’esposizione (AUC) era immodificata in soggetti con compromissione renale lieve, moderata o severa. Nefropatia allo stadio terminale (eGFR < 15 mL/min) e pazienti dializzati non sono stati studiati.

Popolazione pediatrica
Sulla base di limitati dati di farmacocinetica, la C_max e l’AUC erano simili nei pazienti adolescenti, di età compresa tra 12 e 18 anni, e negli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi a dosi ripetute sono stati condotti su ratti giovani e adolescenti/adulti e su maialini adolescenti/adulti, per caratterizzare la tossicità. Gli organi target della tossicità comuni a ratti e maialini sono stati il sistema ematopoietico, i tessuti linfoidi, la lingua, il pancreas, il tratto gastrointestinale, le cartilagini di crescita epifisarie e i tessuti riproduttivi maschili. In generale, le tossicità in questi organi erano reversibili, eccezioni sono state la tossicità testicolare negli animali adolescenti/adulti e giovani e i cambiamenti nelle cartilagini di accrescimento nei ratti giovani. È stata osservata tossicità reversibile a carico delle ovaie dei soli maialini. Ad alte dosi, la tossicità gastrointestinale nei maialini ha causato morbilità alle esposizioni che erano in genere più basse rispetto alle esposizioni determinate negli uomini alla dose raccomandata. In uno studio sul maialino, le femmine hanno mostrato un incremento lieve e reversibile nel prolungamento del QTc approssimativamente del 12% rispetto ai controlli e del 7% rispetto ai valori pre-dose. Gli organi target della tossicità osservati solo nei ratti sono stati i denti incisivi, il fegato, la vagina, i polmoni, la ghiandola di Brunner e la mineralizzazione multi-tessuto associata con iperfosfatemia. Queste tossicità, verificatesi esclusivamente in questi organi dei ratti, sono state reversibili.

Tossicità giovanile

L’esposizione a selpercatinib di circa 0,5-2 volte superiore all’esposizione negli uomini adulti ha causato mortalità nei ratti di età inferiore ai 21 giorni. Un’esposizione equiparabile è stata tollerata nei ratti di età pari o superiore a 21 giorni.

Ratti giovani e adolescenti/adulti e maialini adolescenti/adulti con cartilagini di accrescimento aperteai quali è stato somministrato selpercatinib hanno mostrato cambiamenti microscopici di ipertrofia, iperplasia e displasia della cartilagine di accrescimento (fisi). Nei ratti giovani, la displasia delle cartilagini di accrescimento è stata irreversibile e associata a diminuzione della lunghezza del femore e a riduzione della densità minerale ossea. Sono stati osservati cambiamenti scheletrici a livelli di esposizione equivalenti a quelli visti nei pazienti adulti che assumevano la dose raccomandata di 160 mg due volte al giorno.

Ratti maschi giovani ai quali è stato somministrato selpercatinib e ai quali è stato permesso di raggiungere l’età riproduttiva dopo la cessazione della somministrazione, hanno mostrato diminuzione della performance riproduttiva quando si sono accoppiati con ratti femmine non trattate. Sono stati osservati diminuzione degli indici di fertilità e di accoppiamento, aumento delle perdite pre e post impianto e diminuzione del numero di embrioni vitali ad un'esposizione di circa 3,4 volte l'esposizione efficace negli adulti.

Genotossicità

Selpercatinib non è genotossico alle dosi terapeutiche. In un esperimento in vivo sui saggi del micronucleo nei ratti, selpercatinib era positivo a concentrazioni > 7 volte la C_max alla dose per l’uomo di 160 mg due volte al giorno. In un esperimento in vitro sui saggi del micronucleo nei linfociti del sangue periferico umano, è stata osservata una risposta ambigua alla concentrazione di circa 485 volte la C_max della dose per l’uomo.

Mutagenesi
Selpercatinib non ha causato mutazioni in un test di mutagenicità batterica.

Carcinogenesi

Non sono stati effettuati studi a lungo termine per valutare la potenziale carcinogenicità di
selpercatinib.

Embriotossicità/teratogenicità

Sulla base di dati provenienti da studi sulla riproduzione animale e del meccanismo d’azione, selpercatinib può causare danni fetali quando somministrato a donne in gravidanza. La somministrazione di selpercatinib in ratte gravide durante l’organogenesi con esposizioni materne che erano approssimativamente uguali a quelle osservate alla dose umana raccomandata di 160 mg due volte al giorno hanno dato risultati di embrioletalità e malformazioni.

Tossicità riproduttiva

Risultati di studi condotti sui ratti e maialini suggeriscono che selpercatinib potrebbe compromettere la fertilità negli uomini e nelle donne.

In uno studio di fertilità sui ratti maschi, a livelli di esposizione subclinici basati sull’AUC (0,2 volte l’esposizione clinica alla dose raccomandata per l’uomo), sono stati osservati impoverimento delle cellule germinali e ritenzione degli spermatidi dose-dipendente. Questi effetti sono stati associati a riduzione del peso degli organi, riduzione della motilità spermatica e aumento del numero di spermatozoi anormali a livelli di esposizione basata sull’AUC di circa due volte l’esposizione clinica alla dose raccomandata per l’uomo. Osservazioni al microscopio nello studio di fertilità sui ratti maschi erano coerenti con gli effetti negli studi a dosi ripetute in ratti e maialini, nei quali degenerazione testicolare dose-dipendente non reversibile è stata associata a riduzione degli spermatozoi luminali nell’epididimo, a seguito di esposizione a livelli subclinici basati sull’AUC (da 0,1 a 0,4 volte l’esposizione clinica alla dose raccomandata per l’uomo).

In uno studio su ratti femmine su fertilità e stadio embrionale precoce, sono stati osservati una riduzione del numero dei cicli estruali così come embrio-letalità a livelli di esposizione basati sull’AUC approssimativamente uguali all’esposizione clinica alla dose raccomandata per l’uomo. Negli studi a dose ripetute nei ratti sono stati osservati mucificazione vaginale reversibile con corneificazione delle singole cellule e cicli estruali alterati a livelli clinicamente rilevanti di esposizione basati sull’AUC. Nei maialini sono stati osservati diminuzione del corpo luteo e/o cisti del corpo luteo a livelli di esposizione subclinica basata su AUC (da 0,07 a 0,3 volte l'esposizione clinica alla dose raccomandata per l’uomo).

Retsevmo® (selpercatinib)

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