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Mounjaro® (tirzepatide)
Cosa si sa su Mounjaro® (tirzepatide) e la funzione epatica?
Non è richiesta alcuna modifica della dose per i pazienti con deficit epatico. L'esperienza con l'uso di tirzepatide in pazienti con grave deficit epatico è limitata. Bisogna prestare attenzione nel trattamento di questi pazienti con tirzepatide.
Panoramica dei contenuti
La compromissione della funzione epatica influisce sulla farmacocinetica di tirzepatide?
Tirzepatide può essere utilizzato in pazienti con insufficienza epatica o comorbidità epatica?
- Studio di fase 2 completato (SYNERGY-NASH): tirzepatide nella MASH con fibrosi
- Studio di fase 3 in corso (SYNERGY-OUTCOMES): tirzepatide nella MASLD ad alto rischio
- Raccomandazioni per il trattamento
- Parametri di funzionalità epatica nei pazienti con diabete di tipo 2
- Parametri di funzionalità epatica nei pazienti con obesità/sovrappeso
La compromissione della funzione epatica influisce sulla farmacocinetica di tirzepatide?
Nei pazienti con insufficienza epatica non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di tirzepatide.1
In uno studio di farmacologia clinica in soggetti con vari gradi di insufficienza epatica, l'insufficienza epatica non ha avuto un effetto rilevante sulla farmacocinetica di tirzepatide.2,3
Nello studio di farmacologia clinica, una singola dose sottocutanea di tirzepatide 5 mg è stata somministrata a 13 partecipanti randomizzati con funzione epatica normale e a 19 partecipanti con vari gradi di insufficienza epatica, tra i quali
- 6 con insufficienza lieve (classe A Child-Pugh)
- 6 con insufficienza moderata (classe B Child-Pugh), e
- 7 con insufficienza grave (classe C Child-Pugh).3
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Pazienti con insufficienza epatica o epatopatia sono stati inclusi negli studi sul diabete di tipo 2 e sulla gestione del peso?
I pazienti erano esclusi dagli studi di fase 3 sul controllo glicemico (SURPASS 1-5) se presentavano
- epatite acuta o cronica
- segni e sintomi di qualsiasi epatopatia diversa da steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD), o
- livelli di alanina aminotransferasi (ALT) >3,0 volte il limite superiore di normalità (ULN) dell'intervallo di riferimento.4-8
Negli studi clinici SURMOUNT in adulti con obesità o sovrappeso, i partecipanti sono stati esclusi se soddisfacevano uno dei seguenti criteri allo screening:
- presentavano epatite acuta o cronica
- presentavano segni e sintomi di qualsiasi epatopatia (ad eccezione della MASLD)
- avevano livelli di ALT >3,0 volte l'ULN dell'intervallo di riferimento
- avevano livelli di fosfatasi alcalina (ALP) >1,5 volte l'ULN dell'intervallo di riferimento, o
- avevano livelli di bilirubina totale >1,2 volte l'ULN dell'intervallo di riferimento (ad eccezione di casi noti di sindrome di Gilbert).9-14
I pazienti con MASLD, nota in precedenza come steatosi epatica non alcolica (NAFLD), sono stati ritenuti eleggibili a partecipare agli studi SURPASS 1-5 e SURMOUNT se i loro livelli di ALT erano ≤3,0 volte l'ULN. Tuttavia, in questo gruppo di pazienti non è stata effettuata nessuna subanalisi specifica.4-14
I soggetti con cirrosi, non soddisfacendo i criteri elencati prima, non sono stati esclusi in modo specifico dagli studi. Tuttavia, non è stata effettuata nessuna analisi di sottogruppo per comprendere se questi partecipanti fossero stati arruolati negli studi clinici su tirzepatide o per valutare i loro esiti.
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Tirzepatide può essere utilizzato in pazienti con insufficienza epatica o comorbidità epatica?
Tirzepatide non è indicato per il trattamento di persone con MASLD/MASH. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per le indicazioni autorizzate.1
L'esperienza sull'uso di tirzepatide nei pazienti con insufficienza epatica grave è limitata. E' necessaria cautela quando si trattano questi pazienti con tirzepatide.1
Studio di fase 2 completato (SYNERGY-NASH): tirzepatide nella MASH con fibrosi
SYNERGY-NASH è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, di fase 2 su tirzepatide in adulti con steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) con fibrosi moderata o grave (stadio 2 o 3). In questo studio, il 51,8%, il 63,1% e il 73,3% dei partecipanti ha ottenuto l'assenza di MASH senza peggioramento della fibrosi nell'istologia epatica rispettivamente con tirzepatide 5 mg, 10 mg e 15 mg, rispetto al 13,2% dei partecipanti trattati con placebo.15
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Studio di fase 3 in corso (SYNERGY-OUTCOMES): tirzepatide nella MASLD ad alto rischio
Lo studio di fase 3 SYNERGY-OUTCOMES sta valutando contemporaneamente l'efficacia e la sicurezza di tirzepatide e di retatrutide per la prevenzione degli esiti epatici avversi maggiori (MALO) in adulti con MASLD ad alto rischio, non specificatamente MASH.16
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Raccomandazioni per il trattamento
Oltre agli studi menzionati prima, non esistono informazioni sulla sicurezza e sull'efficacia di tirzepatide nei pazienti con diabete di tipo 2/sovrappeso/obesità e comorbidità epatiche, tra le quali (ma non solo)
- epatite
- steatosi epatica alcolica/fibrosi
- epatopatia autoimmune, o
- cirrosi.
Eli Lilly non può fornire raccomandazioni sull'eventuale uso di tirzepatide in pazienti con insufficienza epatica o comorbidità epatica se non quelle incluse nell'etichetta locale autorizzata di tirzepatide. Nel delineare un piano di trattamento, il medico può utilizzare l'anamnesi clinica del paziente, le sue terapie concomitanti e altri fattori individuali. Il medico deve considerare i potenziali rischi e benefici delle opzioni di trattamento e monitorarli in modo appropriato.
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Tirzepatide influisce sui parametri di funzionalità epatica nei pazienti con diabete di tipo 2 o obesità/sovrappeso?
Parametri di funzionalità epatica nei pazienti con diabete di tipo 2
Negli studi SURPASS-1, -2, -3, -5 e -6 sono state valutate le variazioni dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) (Sintesi delle variazioni dei livelli di enzimi epatici negli studi SURPASS utilizzando il mITT-Safety Analysis Set,).4,5,8,17,18
Parametrob | Tirzepatide 5 mg | Tirzepatide 10 mg | Tirzepatide 15 mg | Comparatorec |
SURPASS-1 | N=121 | N=121 | N=121 | N=115 |
AST, % CFB (U/L) | -11,6 | -9,5 | -13,9 | -2,6 |
ALT, % CFB (U/L) | -29,1 | -25,7 | -32,9 | -10,2 |
SURPASS-2 | N=470 | N=469 | N=470 | N=469 |
AST, % CFB (U/L) | -8,72 | -13,73 | -14,10 | -9,20 |
ALT, % CFB (U/L) | -22,4 | -29,2 | -30,0 | -21,6 |
SURPASS-3 | N=358 | N=360 | N=359 | N=360 |
AST, % CFB (U/L) | -11,40*** | -12,77*** | -16,42*** | -5,75**** |
ALT, % CFB (U/L) | -22,3*** | -27,4*** | -30,7*** | -17,0*** |
SURPASS-5 | N=116 | N=119 | N=120 | N=120 |
AST, % CFB (U/L) | -4,12 | -8,56* | -14,07** | 0,02 |
ALT, % CFB (U/L) | -19,4* | -23,3* | -28,3** | -7,5 |
SURPASS-6 | N=243 | N=238 | N=236 | N=708 |
AST, % CFB (U/L) | -6,4 | -7,0 | -8,2 | 5,6 |
ALT, % CFB (U/L) | -15,9 | -15,4 | -21,0 | 2,3 |
Abbreviazioni: ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; CFB = variazione dal basale; mITT = intention-to-treat modificata; N = tutti i partecipanti randomizzati.
*p<0,05 vs basale
**p<0,001 vs basale
***p<0,0001 vs basale
****p=0,0005 vs basale
aI dati di sicurezza includevano tutti i dati del follow-up di sicurezza della popolazione mITT.
bAnalisi con trasformazione logaritmica.
cI comparatori sono stati placebo nel SURPASS-1 e nel SURPASS-5 per 40 settimane, semaglutide 1 mg una volta a settimana nel SURPASS-2 per 40 settimane, insulina degludec titolata nel SURPASS-3 per 52 settimane, insulina glargine titolata nel SURPASS-4 per 52 settimane e insulina lispro nel SURPASS-6 per 52 settimane.
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Parametri di funzionalità epatica nei pazienti con obesità/sovrappeso
Negli studi SURMOUNT da 1 a 5 sono state valutate le variazioni dei livelli di AST e di ALT (Sintesi delle variazioni degli enzimi epatici negli studi SURMOUNT,).9-12
Parametro | Tirzepatide 5 mg | Tirzepatide 10 mg | Tirzepatide 15 mg | Tirzepatide MTD | Placebo |
SURMOUNT-1b | N=630 | N=636 | N=630 | NA | N=643 |
AST, % CFB (U/L) | -11,4±1,11 | -12,1±1,10 | -14,2±1,07 | NA | -6,6±1,23 |
ALT, % CFB (U/L) | -25,7±1,37 | -28,1±1,33 | -30,3±1,29 | NA | -12,8±1,69 |
SURMOUNT-2c | NA | N=312 | N=311 | NA | N=315 |
AST, % CFB (U/L) | NA | -17,6±1,5 | -16,0±1,6 | NA | -8,2±1,7 |
ALT, % CFB (U/L) | NA | -33,9±1,7 | -30,6±1,8 | NA | -13,1±2,3 |
SURMOUNT-3d | NA | NA | NA | N=287 | N=292 |
AST, % CFB (U/L) | NA | NA | NA | -6,8±2,00 | 2,0±2,37 |
ALT, % CFB (U/L) | NA | NA | NA | -18,9±2,35 | 1,5±3,17 |
SURMOUNT-4e | NA | NA | NA | N=335 | N=335 |
AST, % CFB (U/L) | NA | NA | NA | 6,6±1,6 | 7,2±1,7 |
ALT, % CFB (U/L) | NA | NA | NA | 1,6±2,4 | 7,2±2,6 |
Abbreviazioni: ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; CFB = variazione dal basale; ITT = intention-to-treat; mITT = intention-to-treat modificata; MTD = massima dose tollerata (10 o 15 mg); N = tutti i partecipanti randomizzati; NA = non applicabile.
aI dati presentati sono stime basate su modello ± errore standard. Le misure sono state analizzate con trasformazione logaritmica.
bLe analisi di sicurezza sono state effettuate nella popolazione ITT su tutti i dati delle 72 settimana della fase di trattamento e delle 4 settimane di follow-up di sicurezza.
cPer le analisi di sicurezza è stato utilizzato il safety analysis set (definito come i dati ottenuti durante la fase di trattamento più quelli del follow-up di sicurezza nella popolazione ITT, indipendentemente dal farmaco in studio o dall'avvio di un farmaco ipoglicemizzante di salvataggio).
dDati ottenuti durante la fase di trattamento e quella di follow-up nella popolazione mITT, indipendentemente dall'aderenza al farmaco in studio.
eDati ottenuti durante la fase di trattamento in doppio cieco e il follow-up di sicurezza nella popolazione mITT, indipendentemente dall'aderenza al farmaco in studio.
Nel SURMOUNT-5, le variazioni percentuali (stima ± errore standard, analizzata con trasformazione logaritmica) dal basale a 72 settimane nei gruppi tirzepatide alla massima dose tollerata (MTD) e semaglutide MTD sono state
- -5,20% ± 1,7% vs -9,97% ± 1,6% per l'AST, e
- -20,3% ± 2,0% vs -21,2% ± 2,0% per l'ALT.14
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Devo prescrivere ai miei pazienti esami per la valutazione della funzione epatica prima e dopo l'inizio di tirzepatide?
Eli Lilly non può fornire raccomandazioni relative alla
- valutazione dei parametri di funzionalità epatica prima di iniziare tirzepatide o durante il corso del trattamento, o
- prescrizione di tirzepatide ai pazienti con livelli di enzimi epatici al di fuori dell'intervallo di riferimento.
Nel definire un piano di trattamento, il medico può utilizzare l'anamnesi del paziente, le terapie concomitanti e altri fattori individuali. Il medico deve prendere in considerazione i potenziali rischi e benefici delle opzioni di trattamento e monitorarli in modo appropriato.
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Tirzepatide può causare insufficienza epatica o epatopatia?
Nell'attuale etichetta locale di tirzepatide non sono presenti informazioni su danno epatico o epatopatia come eventi avversi. Al momento della revisione, sebbene fossero disponibili dati su danni epatici o malattie epatiche provenienti dagli studi clinici su tirzepatide e dall'esperienza post-commercializzazione, questi non soddisfacevano i criteri per l'inserimento nell'etichetta, ovvero significanza clinica, associazione causale col farmaco o rilevanza per la sicurezza del paziente e per le decisioni terapeutiche.
La sicurezza del paziente è la massima priorità di Eli Lilly e l'azienda si impegna attivamente nella valutazione, nel monitoraggio e nella segnalazione delle informazioni di sicurezza di tutti i suoi medicinali. Se nuove informazioni, comprese quelle provenienti dalle esperienze post-commercializzazione, indicassero un nuovo problema o segnale di sicurezza relativo a un prodotto o a una classe di farmaci, l'etichetta locale sarà adeguatamente aggiornata in linea con le autorità regolatorie.
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Referenze
1Mounjaro [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.
2Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
3Urva S, Quinlan T, Landry J, et al. Effects of hepatic impairment on the pharmacokinetics of the dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide. Clin Pharmacokinet. 2022;61(7):1057-1067. https://doi.org/10.1007/s40262-022-01140-3
4Rosenstock J, Wysham C, Frías JP, et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10295):143-155. https://doi.org/10.1016/S0140-6736%2821%2901324-6
5Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, et al; SURPASS-2 Investigators. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2021;385(6):503-515. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107519
6Ludvik B, Giorgino F, Jódar E, et al. Once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec as add-on to metformin with or without SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3): a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10300):583-598. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01443-4
7Del Prato S, Kahn SE, Pavo I, et al; SURPASS-4 Investigators. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10313):1811-1824. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02188-7
8Dahl D, Onishi Y, Norwood P, et al. Effect of subcutaneous tirzepatide vs placebo added to titrated insulin glargine on glycemic control in patients with type 2 diabetes: the SURPASS-5 randomized clinical trial. JAMA. 2022;327(6):534-545. https://doi.org/10.1001/jama.2022.0078
9Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al; SURMOUNT-1 Investigators. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med. 2022;387(3):205-216. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2206038
10Garvey WT, Frias JP, Jastreboff AM, et al; SURMOUNT-2 investigators. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023;402(10402):613-626. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01200-X
11Wadden TA, Chao AM, Machineni S, et al. Tirzepatide after intensive lifestyle intervention in adults with overweight or obesity: the SURMOUNT-3 phase 3 trial. Nat Med. 2023;29(11):2909-2918. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02597-w
12Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, et al; SURMOUNT-4 Investigators. Continued treatment with tirzepatide for maintenance of weight reduction in adults with obesity: the SURMOUNT-4 randomized clinical trial. JAMA. 2024;331(1):38-48. https://doi.org/10.1001/jama.2023.24945
13Malhotra A, Grunstein RR, Fietze I, et al; SURMOUNT-OSA Investigators. Tirzepatide for the treatment of obstructive sleep apnea and obesity. N Engl J Med. 2024;391(13):1193-1205. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2404881
14Aronne LJ, Horn DB, le Roux CW, et al; SURMOUNT-5 Trial Investigators. Tirzepatide as compared with semaglutide for the treatment of obesity. N Engl J Med. 2025;393:26-36. https://www.doi.org/10.1056/NEJMoa2416394
15Loomba R, Hartman ML, Lawitz EJ, et al; SYNERGY-NASH Investigators. Tirzepatide for metabolic dysfunction–associated steatohepatitis with liver fibrosis. N Engl J Med. 2024;391(4):299-310. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2401943
16A master protocol for the randomized, controlled, clinical trial of multiple pharmacologic agents in adults participants with metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease who are at increased risk of developing major adverse liver outcomes. ClinicalTrials.gov identifier: NCT07165028. Updated November 5, 2025. Accessed November 21, 2025. https://clinicaltrials.gov/study/NCT07165028
17Ludvik B, Giorgino F, Jódar E, et al. Once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec as add-on to metformin with or without SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3): a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10300):583-598. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01443-4
18Rosenstock J, Frías JP, Rodbard HW, et al. Tirzepatide vs insulin lispro added to basal insulin in type 2 diabetes: the SURPASS-6 randomized clinical trial. JAMA. 2023;330(17):1631-1640. https://doi.org/10.1001/jama.2023.20294
Data dell’ultima revisione: 13 gennaio 2026