［解説］

国内第III相試験（GPGO試験［SURPASS J-mono］、GPGP試験［SURPASS J-comb］）及び国際共同第III相試験（GPGK試験［SURPASS-1］、GPGI試験［SURPASS-5］）において、主要評価時点（投与40週又は52週時）のHbA1c、空腹時血糖値、及び体重は、いずれのチルゼパチド群でもベースラインから低下し、その変化量はプラセボ群（GPGK試験、GPGI試験）又はデュラグルチド0.75 mg群（GPGO試験）と比較して統計学的に有意に大きくなりました（いずれもp<0.001*）^{1） 2） 3）}。

*各試験の主要/副次評価項目は末尾の試験概要を参照

各用量におけるHbA1c、空腹時血糖値、体重のベースラインからの変化量は以下のとおり（図1、2、3）です。

≪HbA1cのベースラインからの変化量の範囲≫^1）

・チルゼパチド5 mg群：-1.87%（GPGK試験、投与40週時）から-2.57%（GPGP試験、投与52週時）

・チルゼパチド10 mg群：-1.89%（GPGK試験、投与40週時）から-2.98%（GPGP試験、投与52週時）

・チルゼパチド15 mg群：-2.07%（GPGK試験、投与40週時）から-3.02%（GPGP試験、投与52週時）

図1）HbA1cのベースラインから主要評価時点までの変化量（mITT集団、EAS）^1）

有効性Estimand：MMRM解析、mITT解析対象集団、データは最小二乗平均を示す。

***p<0.001 vs プラセボ群（GPGK試験及びGPGI試験）又はデュラグルチド0.75 mg群（GPGO試験）

≪空腹時血糖値のベースラインからの変化量の範囲≫^2）

・チルゼパチド5 mg群：-43.6 mg/dL（GPGK試験、投与40週時）から-61.4 mg/dL（GPGI試験、投与40週時）

・チルゼパチド10 mg群：-45.9 mg/dL（GPGK試験、投与40週時）から-71.2 mg/dL（GPGP試験、投与52週時）

・チルゼパチド15 mg群：-49.3 mg/dL（GPGK試験、投与40週時）から-74.4 mg/dL（GPGP試験、投与52週時）

図2）空腹時血糖値のベースラインから主要評価時点までの変化量（mITT集団、EAS）^2）

有効性Estimand：MMRM解析、mITT解析対象集団、データは最小二乗平均を示す。

***p<0.001 vs プラセボ群（GPGK試験及びGPGI試験）又はデュラグルチド0.75 mg群（GPGO試験）

≪体重のベースラインからの変化量の範囲≫^3）（参考情報）

・チルゼパチド5 mg群：-3.8 kg（GPGP試験、投与52週時）から-7.0 kg（GPGK試験、投与40週時）

・チルゼパチド10 mg群：-7.5 kg（GPGP試験、投与52週時）から-8.5 kg（GPGO試験、投与52週時）

・チルゼパチド15 mg群：-9.5 kg（GPGK試験、投与40週時）から-10.9 kg（GPGI試験、投与40週時）

図3）体重のベースラインから主要評価時点までの変化量（mITT集団、EAS）^3）

有効性Estimand：MMRM解析、mITT解析対象集団、データは最小二乗平均を示す。

*** p<0.001 vs プラセボ群（GPGK試験及びGPGI試験）又はデュラグルチド0.75 mg群（GPGO試験）

［引用元］

1. マンジャロ申請資料概要　CTD2.7.3.3.2.1　（承認時評価資料）

2. マンジャロ申請資料概要　CTD2.7.3.3.2.2　（承認時評価資料）

3. マンジャロ申請資料概要　CTD2.7.3.3.2.4　（承認時評価資料）

4. マンジャロ申請資料概要　CTD2.7.6.19.1　（承認時評価資料）

5. Inagaki, N., Takeuchi, M., Oura, T., et al.: Efficacy and safety of tirzepatide monotherapy compared with dulaglutide in Japanese patients with type 2 diabetes (SURPASS J-mono): a double-blind, multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 10(9): 623-633, 2022（HMN30759）

6. マンジャロ電子添文

7. マンジャロ申請資料概要　CTD2.7.6.20.1　（承認時評価資料）

8. Kadowaki, T., Chin, R., Ozeki, A., et al.: Safety and efficacy of tirzepatide as an add-on to single oral antihyperglycaemic medication in patients with type 2 diabetes in Japan (SURPASS J-combo): a multicentre, randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 10(9): 634-644, 2022（HMN30760）

9. マンジャロ申請資料概要　CTD2.7.6.14.1　（承認時評価資料）

10. Rosenstock, J., Wysham, C., Frías, J. P., et al.: Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet, 398(10295): 143-155, 2021（HMN30737）

11. マンジャロ申請資料概要　CTD2.7.6.18.1　（承認時評価資料）

12. Dahl, D., Onishi, Y., Norwood, P., et al.: Effect of Subcutaneous Tirzepatide vs Placebo Added to Titrated Insulin Glargine on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes: The SURPASS-5 Randomized Clinical Trial. JAMA, 327(6): 534-545, 2022（HMN30741）

［略語］

mITT=modified intent-to-treat

EAS=有効性解析対象集団

SU=スルホニルウレア

SGLT2=ナトリウム・グルコース共役輸送体2

GPGO試験（SURPASS J-mono）　試験概要^4）～6）

試験デザイン	第III相、多施設共同、無作為化、実薬対照、二重盲検、並行群間試験
対象	食事・運動療法で血糖コントロールが不十分な日本人2型糖尿病患者636例
方法	チルゼパチドは週1回、52週間皮下投与した。チルゼパチド5 mg群、10 mg群及び15 mg群のいずれでも初回投与量を2.5 mgとし、維持用量に達するまで4週間ごとに2.5 mgずつ増量し、維持用量を5 mg、10 mg又は15 mgとした。用量漸増期間は最大24週間であり、最も用量漸増期間が長いチルゼパチド15 mg群では、20週間かけてチルゼパチド15 mgまで増量した後に、維持用量を4週間投与して定常状態に到達させた。 デュラグルチドは、0.75 mgを週1回、52週間皮下投与した。
主要評価項目	HbA1cのベースラインからの平均変化量
副次評価項目	空腹時血糖値のベースラインからの平均変化量 体重のベースラインからの平均変化量
安全性	主な副作用はチルゼパチド5 mg群では便秘13.8%（22/159例）、食欲減退13.8%（22/159例）、悪心11.9%（19/159例）及び下痢10.1%（16/159例）、チルゼパチド10 mg群では悪心19.6%（31/158例）、便秘16.5%（26/158例）及び食欲減退12.0%（19/158例）、チルゼパチド15mg群では食欲減退21.3%（34/160例）、悪心19.4%（31/160例）及び便秘11.9%（19/160例）であった。

GPGP試験（SURPASS J-combo）　試験概要^6）～8）

試験デザイン	第III相、多施設共同、無作為化、非盲検、長期投与、併用療法試験
対象	経口血糖降下薬の単独療法で血糖コントロールが不十分な日本人2型糖尿病患者443例
方法	チルゼパチドは週1回、52週間皮下投与した。チルゼパチド5 mg群、10 mg群及び15 mg群のいずれでも初回投与量を2.5 mgとし、維持用量に達するまで4週間ごとに2.5 mgずつ増量し、維持用量を5 mg、10 mg又は15 mgとした。 チルゼパチドの投与期間中に併用した経口血糖降下薬はSU薬、ビグアナイド系薬剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、速効型インスリン分泌促進剤（グリニド薬）又はSGLT2阻害剤であり、低血糖の発現により用量調整が必要になった場合を除き、一定の投与量を維持した。
副次評価項目	HbA1cのベースラインからの平均変化量 空腹時血糖値のベースラインからの平均変化量 体重のベースラインからの平均変化量
安全性	主な副作用はチルゼパチド5 mg群では悪心8.8%（13/148例）、便秘7.4%（11/148例）及び食欲減退7.4%（11/148例）、チルゼパチド10 mg群では悪心12.9%（19/147例）、便秘12.2%（18/147例）、下痢10.9%（16/147例）及び食欲減退10.2%（15/147例）、チルゼパチド15 mg群では悪心25.7%（38/148例）、便秘14.2%（21/148例）、食欲減退12.2%（18/148例）、嘔吐9.5%（14/148例）及び下痢8.1%（12/148例）であった。

GPGK試験（SURPASS-1）　試験概要^{6） 9） 10）}

試験デザイン	第III相、多施設共同、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群間試験
対象	食事・運動療法で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者478例（日本人89例）
方法	チルゼパチド又はプラセボを週1回、40週間皮下投与した。チルゼパチド5 mg群、10 mg群及び15 mg群のいずれでも初回投与量を2.5 mgとし、維持用量に達するまで4週間ごとに2.5 mgずつ増量し、維持用量を5 mg、10 mg又は15 mgとした。用量漸増期間は最大24週間であり、最も用量漸増期間が長いチルゼパチド15 mg群では、20週間かけてチルゼパチド15 mgまで増量した後に、維持用量を4週間投与して定常状態に到達させた。
主要評価項目	HbA1cのベースラインからの平均変化量
副次評価項目	空腹時血糖値のベースラインからの平均変化量 体重のベースラインからの平均変化量
安全性	主な副作用はチルゼパチド5 mg群では悪心10.7%（13/121例）、チルゼパチド10 mg群では悪心12.4%（15/121例）及び下痢11.6%（14/121例）、チルゼパチド15 mg群では悪心17.4%（21/121例）及び下痢10.7%（13/121例）であった。

GPGI試験（SURPASS-5）　試験概要^{6） 11） 12）}

試験デザイン	第III相、多施設共同、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群間試験
対象	インスリン グラルギンの単独療法又はインスリン グラルギンとメトホルミンとの併用療法で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者475例（日本人82例）
方法	メトホルミン併用又は非併用下で、用量調整したインスリン グラルギンに加えて、チルゼパチド又はプラセボを週1回、40週間皮下投与した。チルゼパチド5 mg群、10 mg群及び15 mg群のいずれでも初回投与量を2.5 mgとし、維持用量に達するまで4週間ごとに2.5 mgずつ増量し、維持用量を5 mg、10 mg又は15 mgとした。用量漸増期間は最大24週間であり、最も用量漸増期間が長いチルゼパチド15 mg群では、20週間かけてチルゼパチド15 mgまで増量した後に、維持用量を4週間投与して定常状態に到達させた。 インスリン グラルギンは、治験実施計画書で規定されたTreat-to-Targetアルゴリズムを用いて、空腹時血糖値の目標値である100 mg/dL未満に到達するまで患者ごとに調整した。
主要評価項目	HbA1cのベースラインからの平均変化量（チルゼパチド10 mg又は15 mg）
副次評価項目	HbA1cのベースラインからの平均変化量（チルゼパチド5 mg） 空腹時血糖値のベースラインからの平均変化量 体重のベースラインからの平均変化量
安全性	主な副作用はチルゼパチド5 mg群では悪心12.9%（15/116例）及び下痢10.3%（12/116例）、チルゼパチド10 mg群では悪心17.6%（21/119例）及び食欲減退12.6%（15/119例）、チルゼパチド15 mg群では悪心17.5%（21/120例）、下痢16.7%（20/120例）、食欲減退14.2%（17/120例）及び嘔吐12.5%（15/120例）であった。