［解説］

ラスミジタンは、主にCYP以外の酵素により肝内及び肝外で代謝されます。主要な代謝経路はケトン還元によるアルコール生成（S-M8）で、投与量の約66%がS-M8として尿中に排泄されました。ラスミジタンは主に代謝によって消失し、尿中未変化体排泄率は約3%で、腎排泄はわずかでした^{1） 2）}。

肝機能障害を有する患者を対象とした外国第I相臨床試験LAHF試験において、軽度又は中等度の肝機能障害患者（Child-PughクラスA又はB）と正常肝機能者では、ラスミジタンのPKパラメータに臨床的に意義のある差はみられませんでした^2）～4）。

しかし、LAHF試験では重度の肝機能障害患者（Child-PughクラスC）の影響を評価しておらず、重度の肝機能障害患者を対象とした他の臨床試験も実施していないため、重度の肝機能障害患者に対してはラスミジタン投与の可否を慎重に検討してください^2）。

《LAHF試験》

軽度肝機能障害患者、中等度肝機能障害患者及び正常肝機能者各8例に、ラスミジタン200 mg（最大臨床用量）を空腹時に単回投与したときのラスミジタンのPKパラメータを評価しました^{3） 4）}。

正常肝機能者と比較して、軽度及び中等度肝機能障害患者では、ラスミジタンのC_maxの幾何平均値はそれぞれ19%及び33%上昇し、AUC_0-∞の幾何平均値はそれぞれ11%及び35%増加しましたが、個体間変動（25～59%）の範囲内でした。t_1/2の幾何平均値は、正常肝機能者で5.09時間、中等度肝機能障害患者で7.82時間でした（表1）^{3） 4）}。

表1）ラスミジタンのPKパラメータに及ぼす肝機能障害の影響^{3） 4）}

パラメータ	患者	n	最小二乗 幾何平均値	最小二乗幾何平均値の比 （90%信頼区間）
Cmax （ng/mL）	正常肝機能	8	220	軽度肝機能障害/正常肝機能		1.19 （0.79, 1.79）
	軽度肝機能 障害	8	261	中等度肝機能障害/正常肝機能		1.33 （0.90, 1.98）
	中等度肝機能 障害	8	294	軽度肝機能障害/中等度肝機能障害		0.89 （0.54, 1.47）
AUC0-∞ （ng・h/mL）	正常肝機能	8	1610	軽度肝機能障害/正常肝機能		1.11 （0.78, 1.60）
	軽度肝機能 障害	8	1790	中等度肝機能障害/正常肝機能		1.35 （0.84, 2.17）
	中等度肝機能 障害	8	2170	軽度肝機能障害/中等度肝機能障害		0.83 （0.50, 1.37）
パラメータ	患者	n	中央値	中央値の差 （90%信頼区間）		p値*
tmax （h）	正常肝機能	8	2.52	軽度肝機能障害 -正常肝機能	-0.88 （-1.75, 0.00）	0.1315
	軽度肝機能 障害	8	2.00	中等度肝機能障害 -正常肝機能	-1.38 （-2.00, 0.75）	0.0079
	中等度肝機能 障害	8	1.38	軽度肝機能障害 -中等度肝機能障害	0.63 （0.00, 1.25）	0.2045

*Wilcoxon順位和検定

肝機能障害の程度は、Child-Pughスコアを用いて分類しました（表2）^3）。

表2）Child-Pugh Classification Scores^3）

クラスA = 5～6点（→軽度肝機能障害）、クラスB = 7～9点（→中等度肝機能障害）、クラスC = 10～15点（→重度肝機能障害）

［引用元］

1. レイボー申請資料概要　CTD2.7.2.3.1.4，2.7.2.3.1.5，2.7.6.6　（承認時評価資料）

2. レイボー電子添文

3. レイボー申請資料概要　CTD2.7.2.2.2.2.4.3，2.7.6.9　（承認時評価資料）

4. レイボーインタビューフォーム

［略語］

AUC_0-∞ = 0時間から無限時間まで外挿した血漿中濃度‐時間曲線下面積

C_max = 最高血漿中濃度

CYP = チトクロームP450

PK = 薬物動態

t_1/2 = 消失半減期

t_max = 最高血漿中濃度到達時間