レイボー(ラスミジタン)の高齢者における安全性は？

［解説］

片頭痛患者を対象とした国内第II相臨床試験MONONOFU（LAIH）試験、並びに外国第III相臨床試験SPARTAN（LAHK）試験及びSAMURAI（LAHJ）試験の併合解析において、年齢別に有害事象（TEAE）の発現割合の部分集団解析を実施しました^1-３）。

その結果、高齢者（65歳以上）で特別な注意が必要となる安全性上の懸念は示されていないと考えられました^4）。

また、高齢健康被験者（65歳以上）を対象とした外国第I相臨床試験LAHA試験及びLAIG試験において、年齢はラスミジタンのPKに影響を及ぼさず、高齢健康被験者でのラスミジタン投与と血圧上昇との関連性は示されませんでした^5-7）。

添付文書上、ラスミジタンは高齢者への投与に制限はなく、投与時の用量調整の規定はありません。なお、一般的に高齢者では転倒のリスクが高いこと、また、ラスミジタンの主な副作用として、めまい、傾眠等が報告されていることから、これらの事象により転倒するおそれがあるので注意が必要です。

＜高齢者における有害事象の発現状況＞

《MONONOFU（LAIH）試験》

全ラスミジタン群でのTEAEの発現割合について、年齢カテゴリー間（30歳未満、30歳以上50歳未満、50歳以上65歳未満、65歳以上）で特定の傾向は認められませんでした。また、年齢カテゴリー間で発現割合に10%以上の差が認められたTEAEもあったものの、特定の傾向は認められませんでした（表1）^1）。

表1）年齢カテゴリー別の、全ラスミジタン群で5%以上の被験者で認められたTEAE及び回転性めまいの発現割合（安全性解析対象集団）［MONONOFU（LAIH）試験］^1）

例（%）、MedDRA version 23.0

《SPARTAN（LAHK）試験及びSAMURAI（LAHJ）試験の併合解析》

1件以上のTEAEを発現した被験者の割合は、全ラスミジタン群の高齢被験者（65歳以上）で34.8%（46/132例）、非高齢被験者（65歳未満）で35.7%（1088/3045例）でした（図1）^2）,3）。

高齢被験者では非高齢被験者と比較して、浮動性めまい及び錯感覚の発現割合が高く、傾眠及び疲労の発現割合が低くなりましたが、TEAE全体及び個々のTEAEの発現割合について、投与群と年齢による影響は示されませんでした（交互作用^※：p > 0.10、Firth補正を用いたロジスティック回帰モデル）^2）,3）。

※ 投与群と部分集団の交互作用のp値が0.1未満を統計学的に有意と定義。試験、投与群、部分集団及び投与群－部分集団間交互作用を説明変数とした。

図1）全ラスミジタン群で1%以上の被験者で認められたTEAEの発現割合（安全性解析対象集団）［SPARTAN（LAHK）試験及びSAMURAI（LAHJ）試験］^2）3）

MedDRA version 21.0

＜高齢者における薬物動態及び血圧への影響＞

《LAHA試験》

高齢健康被験者（65歳以上）18例及び若年健康被験者（18～45歳）17例に、ラスミジタン200mgを単回経口投与したときのラスミジタンのPKパラメータを評価しました^4）,6）。

若年健康被験者と比較して、高齢健康被験者では、ラスミジタンのAUC_0-∞の幾何平均値は26%増加しましたが、個体間変動（高齢健康被験者：44％、若年健康被験者：30%）の範囲内でした（表2）^5）,7）。

表2）ラスミジタンのPKパラメータに及ぼす年齢の影響^5）,7）

パラメータ	被験者	n	最小二乗幾何平均値	最小二乗幾何平均値の比 高齢者／若年者 (90%信頼区間)
Cmax (ng/mL)	高齢者	18	368	1.21 (0.96, 1.52)
	若年者	17	304
AUC0-∞ （ng・h/mL）	高齢者	18	2480	1.26 (1.03, 1.55)
	若年者	17	1970
パラメータ	被験者	n	中央値	中央値の差 高齢者／若年者 (90%信頼区間)	p値*
tmax (h)	高齢者	18	2.00	0.50 (0.00, 0.50)	0.0254
	若年者	17	2.00

* Wilcoxon順位和検定

《LAIG試験》

高齢健康被験者（65歳以上）36例に、ラスミジタン100mg又は200mgを単回経口投与したときの投与後24時間の血圧への影響を評価しました^6）,7）。

収縮期血圧のベースラインからの変化量に関して、ラスミジタンのプラセボに対する非劣性が示され、ラスミジタンと高齢健康被験者の血圧上昇との関連性は認められませんでした^6）,7）。

　この試験における収縮期血圧のベースラインからの変化量（平均値）の最大上昇は投与後4時間以内に認められ、ラスミジタン100mg、200mg及びプラセボ投与で、それぞれ9.7、6.6及び7.3mmHgでした。、また、収縮期血圧のベースラインからの変化量（平均値）の中で、最も高い平均値におけるプラセボとの差の95%CIの上限は、ラスミジタンのいずれの用量でも事前に規定した10mmHgを下回りました。

《有害事象・副作用の定義》

有害事象（TEAE）	治験薬投与後48時間以内の有害事象。
重篤な有害事象（TE-SAE）	治験薬投与後48時間以内の重篤な有害事象。
有害事象（AE）	割り付け後、試験完了までの期間のすべての有害事象。
副作用	因果関係の否定できない治験薬投与後48時間以内の有害事象。

【レイボーの特定の背景を有する患者に関する注意】（抜粋）

9.8 高齢者

めまい、傾眠等により転倒するおそれがある。

［引用元］

1. レイボー申請資料概要（CTD2.7.4.5.1.2、2.7.4.1.1.2.2）（承認時評価資料）

2. Martin, VT. et al.：Clin Ther, 43, 1066, 2021（CNS31620）

3. Martin, VT . et al. Tolerability of lasmiditan in elderly patients with migraine. Poster presented at: Diamond Headache Virtual Meeting; August 28, 2020

4. レイボー審査報告書

5. レイボー申請資料概要（CTD2.7.2.2.2.2.4.1、2.7.6.10.2）（承認時評価資料）

6. レイボー申請資料概要（CTD2.7.2.2.2.2.4.2、2.7.6.11.2）（承認時評価資料）

7. レイボーインタビューフォーム

［略語］

AUC_0-∞ = 0時間から無限時間まで外挿した血漿中濃度‐時間曲線下面積

CI = 信頼区間

C_max = 最高血漿中濃度

ICH = 医薬品規制調和国際会議

MedDRA = ICH国際医薬用語集

PK = 薬物動態

t_max = 最高血漿中濃度到達時間