ルムジェブ（インスリン リスプロ）はヒューマログ（インスリン リスプロ）にトレプロスチニルとクエン酸を添加した製品だが、妊娠中の糖尿病患者さんに使用可能か？トレプロスチニルとクエン酸の妊婦に対する安全性は？

［解説］

電子添文上、妊娠中の糖尿病患者さんへの投与は禁忌ではありません^1）。

妊娠した場合、あるいは妊娠が予測される場合には医師に相談するよう指導してください^1）。

妊娠中の糖尿病患者さんへの投与に関する安全性は確立しておらず、妊娠中の糖尿病患者さんはインスリン需要の変動が激しいため、用量に留意し慎重に投与してください^1）。

なお、通常、妊娠中の糖尿病患者さんにおけるインスリン需要量は、妊娠初期は減少し、中期及び後期は増加しますので、定期的に検査を行い、投与量を調整してください^1）。

トレプロスチニルは、肺動脈性肺高血圧症の治療薬として日本で承認されています^2）。

トレプロスチニルは、医薬品添加剤としての皮下投与による使用前例がないため、新添加剤に該当することからトレプロスチニルの非臨床試験が計画され、新添加剤として生殖発生毒性試験が実施されました^3）。

トレプロスチニルの生殖発生毒性試験において、ラットでは0.1 mg/kg/日までの用量で雌雄の生殖能、胚・胎児発生、出生前及び出生後発生及び母体の機能に毒性は認められず、ウサギでは0.4 mg/kg/日までの用量で胚・胎児発生に毒性は認められませんでした^4）。

なお、生殖発生毒性試験時の妊娠ラットにおける0.1 mg/kg/日のトレプロスチニルの曝露量は、ヒトにルムジェブの1日最大用量100単位を投与した際のトレプロスチニルの曝露量と比較し964倍に相当し^5）、妊娠ウサギにおける0.4 mg/kg/日のトレプロスチニルの曝露量は、ヒトにルムジェブの1日最大用量100単位を投与した際のトレプロスチニルの曝露量と比較し11974倍に相当します^6）。

また、クエン酸ナトリウム水和物は厚生労働省の医薬品添加物規格に掲載されており、医薬品の添加剤として一般的に用いられています^7）。

クエン酸のラットにおける生殖発生毒性試験では、クエン酸を1.2%で連続混餌投与した結果、ラット2世代の成長、生殖能に有害な影響は認められませんでした。

また、血液像における有意な変化、飼料に起因すると考えられる他の病理学的所見、有意なカルシウムバランスの変化は認められませんでしたが、対照群と比べて歯牙咬耗が認められました^8）。

なお、第十八改正日本薬局方において、「添加剤は、製剤に含まれる有効成分以外の物質で、有効成分及び製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、又は使用性を向上させるなどの目的で用いられる。製剤には、必要に応じて適切な添加剤を加えることができる。ただし、用いる添加剤はその製剤の投与量において薬理作用を示さず、無害でなければならない。また、添加剤は有効成分の治療効果を妨げるものであってはならない。」とされています^9）。

［引用元］

1. ルムジェブ電子添文

2. トレプロスト注射液添付文書2023年11月改訂版

3. ルムジェブ申請資料概要　CTD2.4.1　（承認時評価資料）

4. ルムジェブ申請資料概要　CTD2.4.4　（承認時評価資料）

5. ルムジェブ申請資料概要　CTD2.6.6.6.3　（承認時評価資料）

6. ルムジェブ申請資料概要　CTD2.6.6.6.4　（承認時評価資料）

7. 医薬品添加物規格2018（厚生労働省ホームページ）（最終アクセス日：2024年7月19日）

8. Bonting, S. L., Jansen, B. C. P., et al.: The effect of a prolonged intake of phosphoric acid and citric acid in rats. Voeding, 17: 137-148, 1956

9. 第十八改正日本薬局方 製剤総則（独立行政法人 医薬品医療機器総合機構）（最終アクセス日：2024年7月19日）