［解説］

ガルカネズマブの第II相及び第III相試験では、うつ病を有する患者は完全には除外^*されていません。

海外臨床試験（CGAG試験、CGAH試験、CGAI試験の二重盲検投与期間の併合解析； Analysis Set A）及び国内臨床試験（CGAN試験及びCGAP試験）において、C-SSRSを用いて自殺念慮及び自殺行動、並びに自殺意思の無い自傷行動を評価した結果、ガルカネズマブ投与による自殺行動又は自殺念慮、自殺意思の無い自傷行動に関連するリスクの増加は示唆されませんでした^1）～4）。

国内外の臨床試験における結果は以下のとおりです。Recent history（自殺念慮は過去1ヵ月間、自殺行動は過去1年間）又はAll prior history（患者のすべての既往歴）の、2種類のベースラインとして、ガルカネズマブ投与後の評価を行いました^1）。

＜海外臨床試験（CGAG試験、CGAH試験、CGAI試験の二重盲検投与期間の併合解析； Analysis Set A）＞

C-SSRSを用いて自殺念慮及び自殺行動、並びに自殺意思の無い自傷行動を評価した結果、海外臨床試験（CGAG試験、CGAH試験、CGAI試験の二重盲検投与期間の併合解析； Analysis Set A）では、ガルカネズマブ投与による自殺行動又は自殺念慮、自殺意思の無い自傷行動に関連するリスクの増加は示唆されませんでした^1）。

Analysis Set Aにおける評価結果は以下のとおりです。

・自殺念慮が17例（プラセボ群9例、ガルカネズマブ120 mg投与群4例、ガルカネズマブ240 mg投与群4例）に認められました（Recent historyとの比較時）。

・自殺念慮が12例（プラセボ群6例、ガルカネズマブ120 mg投与群3例、ガルカネズマブ240 mg投与群3例）に認められました（All prior historyとの比較時）。

・自殺行動はガルカネズマブ投与群には認められませんでしたが、自殺未遂がプラセボ群1例（自殺念慮の既往歴がある患者）に認められました。

・自殺意思の無い自傷行動を認めた患者は3例（プラセボ群2例、ガルカネズマブ240 mg投与群1例）に認められました。

＜国内臨床試験のまとめ＞

国内第II相試験（CGAN試験、安全性解析対象症例数459例）及び国内第III相長期投与試験（CGAP試験、安全性解析対象症例数311例）において、自殺行動は認められませんでしたが、3例に自殺念慮が認められました^{1） 3）}。国内第II相試験（CGAN試験）及び国内第III相長期投与試験（CGAP試験）における評価結果は以下のとおりです。

＜国内第II相試験（CGAN試験）＞^1）

■二重盲検投与期間

・自殺行動及び自殺意思の無い自傷行動は認められませんでした。

・自殺念慮が1例（反復性片頭痛患者のガルカネズマブ120 mg投与群）に認められました（Recent historyとの比較時のみ）。

＜国内第III相長期投与試験（CGAP試験）＞^3）

■非盲検投与期間

・自殺念慮が1例（慢性片頭痛患者のガルカネズマブ240 mg投与群）に認められました。

・自殺行動及び自殺意思の無い自傷行動は認められませんでした。

*：関連する除外基準

CGAN試験 主な除外基準5）

・自殺傾向があり、自殺リスクが極めて高いと治験担当医師により判断された患者。C-SSRSの「自殺念慮」について、質問4又は質問5のいずれかに対し「はい」と回答した患者。もしくは過去1ヵ月以内の自殺念慮又は行動に関するC-SSRSの「自殺行動」パートで、自殺関連行動（企図の実行、阻止された企図、中止した企図、予備行為又は行動）のいずれかに「はい」と回答した患者。 ・重大な活動性又は不安定性の精神疾患（例：双極性障害、統合失調症、パーソナリティ障害、その他の重篤な気分又は不安障害）を有することが既往歴により確認された患者。ただし、大うつ病性障害又は全般性不安障害を有する患者で、治験担当医師により、疾患状態が安定しており治験期間中も安定状態が維持されると判断された場合は、併用禁止薬を使用していなければ組入れを検討した。

CGAP試験 主な除外基準6）

反復性片頭痛 ・自殺傾向があり、自殺リスクが極めて高いと治験担当医師により判断された患者。C-SSRSの「自殺念慮」について、質問4又は質問5のいずれかに対し「はい」と回答した患者。もしくは、過去1ヵ月以内に自殺念慮又は行動に関するC-SSRSの「自殺行動」パートで、自殺関連行動（企図の実行、阻止された企図、中止した企図、予備行為又は行動）のいずれかに「はい」と回答した患者。 ・CGAN試験中に治験担当医師が治験参加の除外対象となる医学的問題を示すと判断した自己免疫疾患、心血管、肝臓、呼吸器、血液、内分泌、精神、神経疾患などの疾患、又は臨床的に重要な臨床検査値の異常が認められた患者。 慢性片頭痛 ・重大な活動性又は不安定性の精神疾患（例：双極性障害、統合失調症、パーソナリティ障害、その他の重篤な気分又は不安障害）を有することが既往歴により確認された患者。大うつ病性障害又は全般性不安障害を有する患者で、治験担当医師により疾患状態が安定しており治験期間中も安定状態が維持されると判断された場合は、併用禁止薬を使用していなければ組入れを検討可能とした。 ・自殺傾向があり、自殺リスクが極めて高いと治験担当医師により判断された患者。C-SSRSの「自殺念慮」について、質問4又は質問5のいずれかに対し「はい」と回答した患者。もしくは過去1ヵ月以内の自殺念慮又は行動に関するC-SSRSの「自殺行動」パートで、自殺関連行動（企図の実行、阻止された企図、中止した企図、予備行為又は行動）のいずれかに「はい」と回答した患者。

【CGAG/CGAH試験（EVOLVE-1/EVOLVE-2試験）の概要】^{7） 8）}

試験デザイン	多施設共同、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較試験 （海外第III相試験）
対象	外国人反復性片頭痛患者1773例 （CGAG試験：858例、CGAH試験：915例）
方法	ガルカネズマブ120 mg（開始用量240 mg）、240 mg又はプラセボを1ヵ月間隔で6ヵ月間皮下投与した注）。
投与期間	二重盲検投与期間（6ヵ月）後に後観察期間（4ヵ月）を設定した。

【CGAI試験（REGAIN試験）の概要】^{7） 8）}

試験デザイン	多施設共同、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較試験（海外第III相試験）
対象	外国人慢性片頭痛患者1113例
方法	二重盲検投与期間（3ヵ月）にガルカネズマブ120 mg（開始用量240 mg）、240 mg又はプラセボを1ヵ月間隔で皮下投与した注）。完了した患者は非盲検投与期間（9ヵ月）にガルカネズマブ120 mg又は240 mg（開始用量120 mg、2回目240 mg、その後はいずれかの用量）を1ヵ月間隔で皮下投与することが許容された。
投与期間	二重盲検投与期間（3ヵ月）+非盲検投与期間（9ヵ月）後に後観察期間（4ヵ月）を設定した。

【CGAN試験の概要】^{7） 8）}

試験デザイン	多施設共同、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較試験 （国内第II相試験）
対象	日本人反復性片頭痛患者459例
方法	ガルカネズマブ120 mg（開始用量240 mg）、240 mg又はプラセボを1ヵ月間隔で6ヵ月間皮下投与した注）。
投与期間	二重盲検投与期間（6ヵ月）後に後観察期間（4ヵ月）を設定した。 （後観察期間はCGAP試験に参加しない患者のみ）

【CGAP試験の概要】^{7） 8）}

試験デザイン	多施設共同、無作為化、非盲検、長期安全性試験（国内第III相試験）
対象	CGAN試験を完了した日本人反復性片頭痛患者246例及び新規参加の日本人慢性片頭痛患者65例（計311例）
方法	ガルカネズマブ120 mg（開始用量240 mg）又は240 mgを1ヵ月間隔で12ヵ月間皮下投与した注）。
投与期間	非盲検投与期間（12ヵ月）後に後観察期間（4ヵ月）を設定した。

注）ガルカネズマブ120 mgが投与された群にも初回は240 mgが投与されています。ガルカネズマブの承認された用法及び用量は、「初回に240 mgを皮下投与し、以降は1ヵ月間隔で120 mgを皮下投与する。」です^9）。

［引用元］

1. エムガルティ申請資料概要　CTD2.7.4.2.1.6.2.6.1　（承認時評価資料）

2. エムガルティ申請資料概要　CTD2.7.6.6.2.4.6.5　（承認時評価資料）

3. エムガルティ申請資料概要　CTD2.7.4.2.1.6.2.6.3　（承認時評価資料）

4. エムガルティ申請資料概要　CTD2.7.6.13.2.4.6.5　（承認時評価資料）

5. エムガルティ申請資料概要　CTD2.7.6.6.1　（承認時評価資料）

6. エムガルティ申請資料概要　CTD2.7.6.13.1　（承認時評価資料）

7. エムガルティ申請資料概要　CTD2.7.3.1.1　（承認時評価資料）

8. エムガルティ申請資料概要　CTD2.7.6　（承認時評価資料）

9. エムガルティ電子添文

［略語］

C-SSRS = コロンビア自殺評価スケール