＜効能共通＞小児へのレットヴィモ（セルペルカチニブ）の投与に際し、体表面積に応じた用量調節が必要か？その根拠は？

［解説］

セルペルカチニブの承認された用法及び用量（小児）は、「通常、2歳以上の小児には体表面積に合わせて次の投与量（セルペルカチニブとして1日量約184 mg/m²）を経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。」であり、体表面積に合わせた用量調節が必要です（表1）^1）。

表1）小児の用量

体表面積	投与量
0.33 m2以上0.66 m2未満	1回40 mg　1日3回
0.66 m2以上1.2 m2未満	1回80 mg　1日2回
1.2 m2以上1.6 m2未満	1回120 mg　1日2回
1.6 m2以上	1回160 mg　1日2回

以下より、セルペルカチニブの小児患者に対する用法及び用量の設定について適切であると判断されております^2,3）。

• セルペルカチニブの国際共同第I/II相試験（LIBRETTO-001試験）のデータセット^※1を用いた母集団薬物動態解析によるシミュレーションの結果、固定用量としてセルペルカチニブ1回160 mgを1日2回（BID）経口投与と設定した場合、体格の小さい小児患者に対してセルペルカチニブの曝露量が過剰になる可能性があること^2）

• 血漿中セルペルカチニブ濃度とΔΔQTcF（QTcF^※2のベースラインからの変化量のプラセボとの差）との関連について、線形混合効果モデルを用いた検討の結果、セルペルカチニブの曝露量の増加に伴い、ΔΔQTcFが延長することが示唆されたこと^2）

• LIBRETTO-121試験^※3の第Ⅰ相パートにおいて、成人用量（160 mg BID）と同程度の曝露量が得られる92 mg/m² BID投与に用量制限毒性（DLT）は認められず、第Ⅱ相パートの推奨用量（PR2D）として設定されたこと³）

• LIBRETTO-001試験及びLIBRETTO-121試験のデータを用いて更新された母集団薬物動態（PPK）モデルに基づくシミュレーションの結果、体表面積区分別の申請用法・用量を小児患者に投与した際の曝露量（C_max及びAUC_0-24h）の推定値は、成人患者に160 mg BIDを投与した際の実測値と同程度であったこと^3）

※1 LIBRETTO-001試験における解析対象集団722例（体表面積のみ702例）の①年齢（歳）、②体重（kg）及び③体表面積（m²）（いずれも中央値［最小値、最大値］）は、それぞれ①58.5（15、92）、②67.7（26.8、179）及び③1.8（1.1、2.8）であった。

※2 Fridericia法により補正したQT間隔。

※3 LIBRETTO-121試験（国際共同第I/II相試験）：RET遺伝子異常を有する進行・再発の固形腫瘍等の小児患者（2歳以上）^注）を対象に、セルペルカチニブの有効性及び安全性等を検討することを目的とした非盲検非対照試験^3）。

注）プロトコル上の組入基準は生後6ヵ月以上、21歳以下であったが、実際に組み入れられた患者の年齢は2歳以上であった。

4.効能又は効果 RET融合遺伝子陽性の進行・再発の固形腫瘍 RET遺伝子変異陽性の根治切除不能な甲状腺髄様癌

［引用元］

1. レットヴィモ電子添文

2. レットヴィモ審査報告書（甲状腺癌）

3. レットヴィモ審査報告書（小児）