マンジャロ（チルゼパチド）投与による心血管系の安全性は？

［解説］

≪GPGO試験（SURPASS J-mono）における心血管系の安全性≫

日本人2型糖尿病患者を対象にチルゼパチド投与とデュラグルチド投与を比較検討した国内第III相試験であるGPGO試験（SURPASS J-mono）において、12例に不整脈又は心伝導障害の有害事象が発現しました。重症度はすべて軽度で、重篤な有害事象はありませんでした^1）。

・チルゼパチド5 mg群（159例）：7例（4.4%）

・チルゼパチド10 mg群（158例）：1例（0.6%）

・チルゼパチド15 mg群（160例）：2例（1.3%）

・デュラグルチド0.75 mg群（159例）：2例（1.3%）

≪GPGP試験（SURPASS J-combo）における心血管系の安全性≫

日本人2型糖尿病患者を対象にチルゼパチドと経口血糖降下薬の併用療法について検討した国内第III相試験であるGPGP試験（SURPASS J-combo）において、不整脈又は心伝導障害の有害事象は10例に12件発現しました。重症度は12件中10件が軽度で、中等度が1例、高度が1例でした^1）。

・チルゼパチド5 mg群（148例）：2例（1.4%）

・チルゼパチド10 mg群（147例）：4例（2.7%）

・チルゼパチド15 mg群（148例）：4例（2.7%）

チルゼパチド10 mg群に割り付けられ、ビグアナイド薬を併用した1例で重症度が高度で、重篤な完全房室ブロックが認められました。本患者はペースメーカを留置し、回復しました^1）。

≪第2相及び第3相試験併合データ（心血管メタ解析）≫

2型糖尿病患者を対象とした7つの臨床試験^※の被験者データ7215例（チルゼパチド群4887例、併合対照群［プラセボ及び実薬対照］2328例）を用いた安全性の心血管メタ解析により、合計142例がMACEに関する4つの評価項目（心血管死、心筋梗塞、脳卒中及び入院が必要な不安定狭心症）について該当するとして集積されました。チルゼパチド群と併合対照群との比較において、心血管系イベントの発現リスク上昇に対するハザード比は0.80（95%信頼区間：0.57～1.11）でした^2）～4）。

※本試験には一部承認用法及び用量と異なる成績が含まれますが、審査の過程で照会事項に対する回答として提出され了承された併合解析であるため掲載します。

チルゼパチドの承認された用法・用量は「通常、成人には、チルゼパチドとして週1回5 mgを維持用量とし、皮下注射する。ただし、週1回2.5 mgから開始し、4週間投与した後、週1回5 mgに増量する。なお、患者の状態に応じて適宜増減するが、週1回5 mgで効果不十分な場合は、4週間以上の間隔で2.5 mgずつ増量できる。ただし、最大用量は週1回15 mgまでとする。」です。

≪GPGN試験（SURPASS-CVOT）における心血管系の安全性≫

心血管系疾患（心筋梗塞、脳卒中又は末梢動脈疾患）の既往のある2型糖尿病患者13209例（チルゼパチド最大耐用量［MTD］群6606例（日本人：47例）、デュラグルチド1.5mg群6603例（日本人：46例））を対象とした臨床試験において、主要な心血管系事象（心血管死、心筋梗塞、又は脳卒中のいずれか）に該当すると確定された例数はチルゼパチドMTD群で798例（3.25/100人・年）、及びデュラグルチド1.5mg群で859例（3.54/100人・年）であり、主要な心血管系事象発現リスク上昇に対するハザード比は0.92（95%信頼区間：0.83～1.01、非劣性マージン：1.05）^＊でした^5）。

＊各評価項目の無作為割り付けから発現までの時間に対するハザード比及び信頼区間は、治療を固定効果、ベースライン時のSGLT2阻害薬の使用有無を層とするCox比例ハザード回帰モデルにより推定した。

※本試験には対照薬の自社製品（デュラグルチド）に一部承認用法及び用量と異なる成績が含まれますが、チルゼパチドの電子添文改訂時に評価された試験成績のため掲載します。承認外使用を推奨するものではありません。

デュラグルチドの承認された用法及び用量は「通常、成人には、デュラグルチド（遺伝子組換え）として、0.75 mgを週に1回、皮下注射する。なお、患者の状態に応じて1.5 mgを週に1回投与に増量できる。」です。

※本試験では、チルゼパチドの承認された用法及び用量とは異なる維持用量が含まれます。チルゼパチドの承認された用法及び用量は「通常、成人には、チルゼパチドとして週1回5 mgを維持用量とし、皮下注射する。ただし、週1回2.5 mgから開始し、4週間投与した後、週1回5 mgに増量する。なお、患者の状態に応じて適宜増減するが、週1回5 mgで効果不十分な場合は、4週間以上の間隔で2.5 mgずつ増量できる。ただし、最大用量は週1回15 mgまでとする。」です。

［引用元］

1. マンジャロ申請資料概要　CTD2.7.4.4.2.9　（承認時評価資料）

2. Sattar N, et al.: Tirzepatide cardiovascular event risk assessment: a pre-specified meta-analysis. Nat Med. 2022; 28（3）: 591-598.( HMN30754)

3. マンジャロ申請資料概要　CTD 2.7.4.4.2.9　（承認時評価資料）

4. 社内資料：第2相及び第3相試験併合データ（心血管メタ解析）承認時評価資料

5. マンジャロ電子添文

6. マンジャロ申請資料概要　CTD2.7.6.19.1　（承認時評価資料）

7. Inagaki, N., Takeuchi, M., Oura, T., et al.: Efficacy and safety of tirzepatide monotherapy compared with dulaglutide in Japanese patients with type 2 diabetes (SURPASS J-mono): a double-blind, multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 10(9): 623-633, 2022（HMN30759）

8. マンジャロ申請資料概要　CTD2.7.6.20.1　（承認時評価資料）

9. Kadowaki, T., Chin, R., Ozeki, A., et al.: Safety and efficacy of tirzepatide as an add-on to single oral antihyperglycaemic medication in patients with type 2 diabetes in Japan (SURPASS J-combo): a multicentre, randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 10(9): 634-644, 2022（HMN30760）

［略語］

SU=スルホニルウレア

SGLT2=ナトリウム・グルコース共役輸送体2

GPGO試験（SURPASS J-mono）　試験概要^{6） 7）}

試験デザイン	第III相、多施設共同、無作為化、実薬対照、二重盲検、並行群間試験
対象	食事・運動療法で血糖コントロールが不十分な日本人2型糖尿病患者636例
方法	チルゼパチドは週1回、52週間皮下投与した。チルゼパチド5 mg群、10 mg群及び15 mg群のいずれでも初回投与量を2.5 mgとし、維持用量に達するまで4週間ごとに2.5 mgずつ増量し、維持用量を5 mg、10 mg又は15 mgとした。用量漸増期間は最大24週間であり、最も用量漸増期間が長いチルゼパチド15 mg群では、20週間かけてチルゼパチド15 mgまで増量した後に、維持用量を4週間投与して定常状態に到達させた。デュラグルチドは、0.75 mgを週1回、52週間皮下投与した。

GPGP試験（SURPASS J-combo）　試験概要^{8） 9）}

試験デザイン	第III相、多施設共同、無作為化、非盲検、長期投与、併用療法試験
対象	経口血糖降下薬の単独療法で血糖コントロールが不十分な日本人2型糖尿病患者443例
方法	チルゼパチドは週1回、52週間皮下投与した。チルゼパチド5 mg群、10 mg群及び15 mg群のいずれでも初回投与量を2.5 mgとし、維持用量に達するまで4週間ごとに2.5 mgずつ増量し、維持用量を5 mg、10 mg又は15 mgとした。 チルゼパチドの投与期間中に併用した経口血糖降下薬はスルホニルウレア剤（SU薬）、ビグアナイド系薬剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、速効型インスリン分泌促進剤（グリニド薬）又はSGLT2阻害剤であり、低血糖の発現により用量調整が必要になった場合を除き、一定の投与量を維持した。

GPGN試験（SURPASS-CVOT）　試験概要^5）

試験デザイン	多施設共同、無作為化、二重盲検、並行群間、実薬対照、 第III相臨床試験
対象	心血管系疾患（心筋梗塞、脳卒中又は末梢動脈疾患）の既往のある2型糖尿病患者13209例
方法	チルゼパチドの開始用量は2.5 mgとして週1回4週間投与後、維持用量に到達するまで4週間隔で2.5 mgずつ増量し、最大15 mg又はMTDに到達してからはその用量で継続した。デュラグルチドは週1回1.5 mg投与した。 なお、維持期間において、忍容できない胃腸障害が持続する場合、治験責任医師の判断により、以前に耐容できた1つ下の用量への減量を許容した。