マンジャロ ® （チルゼパチド）
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マンジャロの国内第3相試験（SURPASS J-combo試験）の結果は？マンジャロ（チルゼパチド）と経口血糖降下薬を併用した際の安全性や有効性は？
国内第3相試験［GPGP試験（SURPASS J-combo）］において、経口血糖降下薬単剤（スルホニルウレア剤、ビグアナイド系薬剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、速効型インスリン分泌促進剤、又はSGLT2阻害剤）にチルゼパチドを52週間追加投与した際の安全性及び有効性の結果は以下のとおりです。
経口血糖降下薬（スルホニルウレア剤、ビグアナイド系薬剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、速効型インスリン分泌促進剤、SGLT2阻害剤等）は併用注意のため、併用する際はご注意ください。
≪安全性≫
経口血糖降下薬の単独療法で治療中の2型糖尿病患者にチルゼパチドを併用した国内第3相試験［GPGP試験（SURPASS J-combo）］の有害事象の概要は以下のとおりでした。
表1）有害事象の概要（安全性解析対象集団）［GPGP試験（SURPASS J-combo）］1）
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カテゴリー a） |
チルゼパチド5 mg |
チルゼパチド10 mg |
チルゼパチド15 mg |
|
治療関連有害事象 |
109（73.6） |
109（74.1） |
125（84.5） |
|
副作用 b） |
64（43.2） |
77（52.4） |
94（63.5） |
|
重篤な有害事象 |
2（1.4） |
11（7.5） |
11（7.4） |
|
死亡 |
0 |
0 |
0 |
|
試験中止に至った有害事象 |
2（1.4） |
5（3.4） |
11（7.4） |
|
治験薬投与中止に至った有害事象 |
8（5.4） |
8（5.4） |
17（11.5） |
|
a）複数のカテゴリーに数えられる場合あり 発現例数（発現割合%） b）治験薬との因果関係が否定できない有害事象 |
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表2）経口血糖降下薬の種類別の有害事象の概要（安全性解析対象集団）［GPGP試験（SURPASS J-combo）］2）
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カテゴリー a） |
SU薬 （N=129） |
ビグアナイド系薬剤 （N=62） |
α-GI （N=64） |
チアゾリジン系薬剤 （N=63） |
速効型インスリン分泌促進剤（N=62） |
SGLT2 （N=63） |
|
治療関連有害事象 |
102（79.1） |
49（79.0） |
51（79.7） |
37（58.7） |
53（85.5） |
51（81.0） |
|
副作用 b） |
73（56.6） |
34（54.8） |
35（54.7） |
24（38.1） |
33（53.2） |
36（57.1） |
|
重篤な有害事象 |
5（3.9） |
3（4.8） |
8（12.5） |
1（1.6） |
5（8.1） |
2（3.2） |
|
死亡 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
試験中止に至った有害事象 |
4（3.1） |
5（8.1） |
6（9.4） |
0 |
2（3.2） |
1（1.6） |
|
治験薬投与中止に至った有害事象 |
6（4.7） |
7（11.3） |
12（18.8） |
3（4.8） |
3（4.8） |
2（3.2） |
|
発現例数（発現割合%） a）複数のカテゴリーに数えられる場合あり b）治験薬との因果関係が否定できない有害事象 |
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主な有害事象は以下のとおりでした。
表3）全体で発現割合が5%以上の有害事象（安全性解析対象集団）［GPGP試験（SURPASS J-combo）］2,3）
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カテゴリー a） |
チルゼパチド5 mg |
チルゼパチド10 mg |
チルゼパチド15 mg |
合計 （N=443） |
|
上咽頭炎 |
28（18.9） |
20（13.6） |
27（18.2） |
75（16.9） |
|
悪心 |
14（9.5） |
20（13.6） |
40（27.0） |
74（16.7） |
|
便秘 |
12（8.1） |
20（13.6） |
22（14.9） |
54（12.2） |
|
下痢 |
11（7.4） |
20（13.6） |
20（13.5） |
51（11.5） |
|
食欲減退 |
11（7.4） |
15（10.2） |
18（12.2） |
44（9.9） |
|
嘔吐 |
4（2.7） |
11（7.5） |
15（10.1） |
30（6.8） |
|
腹部不快感 |
9（6.1） |
7（4.8） |
8（5.4） |
24（5.4） |
|
MedDRA/J ver23.1 発現例数（発現割合%）a）複数のカテゴリーに数えられる場合あり |
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表4）経口血糖降下薬の種類別の全体で発現割合が5%以上の有害事象（安全性解析対象集団）［GPGP試験（SURPASS J-combo）］3,4）
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カテゴリー a） |
SU薬 （N=129） |
ビグアナイド系薬剤 （N=62） |
α-GI （N=64） |
チアゾリジン系薬剤 （N=63） |
速効型インスリン分泌促進剤 （N=62） |
SGLT2 （N=63） |
合計 （N=443） |
|
上咽頭炎 |
23 |
8 |
11 |
9 |
11 |
13 |
75 |
|
悪心 |
18 |
9 |
15 |
7 |
14 |
11 |
74 |
|
便秘 |
17 |
4 |
9 |
5 |
7 |
12 |
54 |
|
下痢 |
16 |
8 |
5 |
5 |
9 |
8 |
51 |
|
食欲減退 |
9 |
9 |
7 |
5 |
7 |
7 |
44 |
|
嘔吐 |
9 |
6 |
4 |
3 |
4 |
4 |
30 |
|
腹部不快感 |
12（9.3） |
3 |
3 |
2 |
3 |
1 |
24 |
|
発現例数（発現割合%） a）複数のカテゴリーに数えられる場合あり |
|||||||
低血糖※の発現状況は以下のとおりでした。
※低血糖は医薬品リスク管理計画書（RMP）で【重要な特定されたリスク】としています。
表5）チルゼパチド群別の低血糖（安全性解析対象集団）［GPGP試験（SURPASS J-combo）］5）
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チルゼパチド5 mg |
チルゼパチド10 mg |
チルゼパチド15 mg |
|
低血糖 |
|||
|
血糖値≤70 mg/dL |
15（10.1） |
10（6.8） |
17（11.5） |
|
血糖値<54 mg/dL |
1（0.7） |
1（0.7） |
3（2.0） |
|
重症低血糖 |
0 |
0 |
0 |
|
MedDRA/J ver23.1 発現例数（発現割合%） |
|||
表6）経口血糖降下薬の種類別の低血糖（安全性解析対象集団）［GPGP試験（SURPASS J-combo）］3）
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|
SU薬（N=129） |
ビグアナイド系薬剤 （N=62） |
α-GI（N=64） |
チアゾリジン系薬剤 （N=63） |
速効型インスリン分泌促進剤（N=62） |
SGLT2 （N=63） |
|
|
低血糖 |
|||||||
|
血糖値≤70 mg/dL |
27（20.9） |
2 |
0 |
1 |
11（17.7） |
1 |
|
|
血糖値<54 mg/dL |
4 |
0 |
0 |
0 |
1 |
0 |
|
|
重症低血糖 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
|
MedDRA/J ver23.1 発現例数（発現割合%） |
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≪有効性≫
GPGP試験（SURPASS J-combo）におけるHbA1c及び体重のベースラインから投与52週時までの変化量は以下の表のとおりであり6）、経口血糖降下薬の種類間でHbA1c及び体重のベースラインからの変化量について違いは認められませんでした3,6）。
表7）HbA1cのベースラインから投与52週時までの併用した経口血糖降下薬別の変化量（mITT解析対象集団、EAS）［GPGP試験（SURPASS J-combo）］6）
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HbA1c（%） |
ベースラインa） （N=443） |
投与後52週時までの変化量b） |
||
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チルゼパチド5 mg （N=148） |
チルゼパチド10 mg （N=147） |
チルゼパチド15 mg （N=148） |
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|
SU薬 |
8.69±1.05 （127） |
-2.74±0.13 （42） |
-2.95±0.13 （41） |
-3.29±0.14 （38） |
|
ビグアナイド系薬剤 |
8.44±0.96 （62） |
-2.59±0.20 （19） |
-3.02±0.19 （19） |
-3.03±0.22 （16） |
|
α-グルコシダーゼ阻害剤 |
8.55±1.31 （64） |
-2.31±0.22 （18） |
-2.94±0.22 （16） |
-3.00±0.23 （14） |
|
チアゾリジン系薬剤 |
8.37±1.08 （61） |
-2.53±0.14 （19） |
-2.93±0.14 （18） |
-2.76±0.14 （20） |
|
速効型インスリン分泌促進剤 |
8.83±1.23 （62） |
-2.66±0.24 （18） |
-3.32±0.24 （20） |
-3.23±0.24 （18） |
|
SGLT2阻害剤 |
8.30±0.82 （63） |
-2.31±0.19 （21） |
-2.76±0.19 （20） |
-2.66±0.19 （19） |
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a）全投与群の平均±標準偏差（EAS症例数） b）最小二乗平均±標準誤差（EAS症例数）、MMRMによる推定値 |
||||
（参考情報）
ベースラインから投与後52週までの体重の変化量（最小二乗平均）は、チルゼパチド5 mg群、チルゼパチド10 mg群及びチルゼパチド15 mg群の順に、スルホニルウレア剤併用で-3.8、-6.5及び-8.5 kg、ビグアナイド系薬剤併用で-4.4、-11.2及び-13.6 kg、α-グルコシダーゼ阻害剤併用で-3.7、-8.9及び-8.0 kg、チアゾリジン系薬剤併用で-2.1、-6.4及び-11.2 kg、速攻型インスリン分泌促進剤併用で-4.2、-6.5及び-9.7 kg、SGLT2阻害剤併用で-4.3、-6.4及び-11.6 kgでした6）。
［引用元］
マンジャロ申請資料概要CTD2.7.4.2.1.1.1.2（承認時評価資料）
マンジャロ申請資料概要CTD2.7.6.20.2（承認時評価資料）
Kadowaki T, Chin R, Ozeki A, et al. Safety and efficacy of tirzepatide as an add-on to single oral antihyperglycaemic medication in patients with type 2 diabetes in Japan (SURPASS J-combo): a multicentre, randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022; 10(9):634-644 .（HMN30760）
マンジャロ審査報告書
マンジャロ申請資料概要CTD2.7.4.4.2.7（承認時評価資料）
マンジャロ申請資料概要CTD2.7.6.20.1（承認時評価資料）
［略語］
mITT=modified intent-to-treat
EAS=有効性解析対象集団
MMRM=繰り返し測定値に関する混合効果モデル
SU=スルホニルウレア
α-GI=α-グルコシダーゼ阻害剤
SGLT2=ナトリウム・グルコース共役輸送体2
GPGP試験（SURPASS J-combo） 試験概要3,7）
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試験デザイン |
第III相、多施設共同、無作為化、非盲検、長期投与、併用療法試験 |
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対象 |
経口血糖降下薬の単独療法で血糖コントロールが不十分な日本人2型糖尿病患者 443例 |
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方法 |
チルゼパチドは週1回、52週間皮下投与した。チルゼパチド5 mg群、10 mg群及び15 mg群のいずれでも初回投与量を2.5 mgとし、維持用量に達するまで4週間ごとに2.5 mgずつ増量し、維持用量を5 mg、10 mg又は15 mgとした。 チルゼパチドの投与期間中に併用した経口血糖降下薬はスルホニルウレア剤（SU薬）、ビグアナイド系薬剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、速効型インスリン分泌促進薬（グリニド薬）又はSGLT2阻害剤であり、低血糖の発現により用量調整が必要になった場合を除き、一定の投与量を維持した。 |
最終更新日: September 2022
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