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マンジャロ（チルゼパチド）を長期投与した際の有効性や安全性は？
海外第III相試験（GPGM試験［SURPASS-4］）において、チルゼパチドを最大104週間（2年間）投与した際の有効性及び安全性の結果は以下のとおりでした。
［解説］
≪有効性≫
1～3種類の経口血糖降下薬（メトホルミン、スルホニル尿素薬、SGLT2阻害薬）併用下でチルゼパチド5 mg、10 mg、及び15 mg群とインスリン グラルギン群を比較した海外第III相試験（GPGM試験［SURPASS-4］）において、チルゼパチドを最大104週間（2年間）投与した結果が報告されています。
ベースラインから投与52週時までのHbA1cの平均変化量（10 mg、15 mgは主要評価項目、5 mgは副次評価項目）及び体重の平均変化量（副次評価項目）、HbA1cが7.0%未満、6.5%以下又は5.7%未満を達成した患者の割合（7.0%未満は副次評価項目、6.5%以下又は5.7%未満はその他の副次評価項目）はいずれのチルゼパチド群でもインスリン グラルギン群に比べて有意に大きくなりました（いずれもp<0.001）（表1）1） 2）。
表1）投与52週時における各評価項目の結果（GPGM試験［SURPASS-4］）1）
|
パラメータ |
チルゼパチド （N=329） |
チルゼパチド （N=328） |
チルゼパチド （N=338） |
インスリン グラルギン （N=1000） |
|
HbA1c（%） |
||||
|
ベースライン |
8.52±0.05 |
8.60±0.05 |
8.52±0.05 |
8.51±0.03 |
|
ベースラインからの変化量 |
-2.24±0.05 |
-2.43±0.05 |
-2.58±0.05 |
-1.44±0.03 |
|
群間差（チルゼパチド-インスリン
グラルギン） |
-0.80 |
-0.99 |
-1.14 |
-- |
|
空腹時血糖値（mg/dL） |
||||
|
ベースライン |
172.3±2.81 |
175.7±2.84 |
174.2±2.78 |
168.7±1.62 |
|
ベースラインからの変化量 |
-50.4±2.07 |
-54.9±2.06 |
-59.3±2.04 |
-51.4±1.17 |
|
群間差（チルゼパチド-インスリン
グラルギン） |
1.0
|
-3.6 |
-8.0 |
-- |
|
体重（kg）（参考情報） |
||||
|
ベースライン |
90.3±1.03 |
90.7±1.04 |
90.0±1.02 |
90.3±0.60 |
|
ベースラインからの変化量 |
-7.1±0.34 |
-9.5±0.34 |
-11.7±0.33 |
1.9±0.19 |
|
群間差（チルゼパチド-インスリン
グラルギン） |
-9.0 |
-11.4 |
-13.5 |
-- |
|
HbA1cが7.0%未満、6.5%以下又は5.7%未満を達成した患者、例（%） |
||||
|
<7.0% |
264（81）** |
283（88）** |
303（91）** |
496（51） |
|
≤6.5% |
215（66）** |
244（76）** |
271（81）** |
310（32） |
|
<5.7% |
75（23）** |
105（33）** |
144（43）** |
33（3） |
最小二乗平均±標準誤差
有効性Estimandは、重症持続性高血糖に対するレスキュー治療を受けずに治験薬の投与を完了できたときの有効性である（有効性解析対象集団で実施）。
* p<0.01、**p<0.0001対インスリン グラルギン
投与104週時の各群におけるHbA1c、空腹時血糖値及び体重は以下のとおりでした（表2）1）。
表2）投与104週時のHbA1c、空腹時血糖値及び体重（参考情報）1）
|
|
チルゼパチド （N=16） |
チルゼパチド （N=13） |
チルゼパチド （N=18） |
インスリン
グラルギン |
|
投与104週時のHbA1c（%） |
6.4 |
6.1 |
6.1 |
7.5 |
|
ベースラインから投与104週時までのHbA1c変化量（%） |
-2.2 |
-2.5 |
-2.6 |
-1.1 |
|
投与104週時の 空腹時血糖値（mg/dL） |
119.0 |
113.7 |
119.9 |
129.1 |
|
投与104週時の体重（kg） （参考情報） |
83.6 |
80.8 |
79.2 |
92.9 |
|
ベースラインから投与104週時までの体重変化量（kg） （参考情報） |
-5.8 |
-10.4 |
-11.1 |
2.3 |
最小二乗平均
ベースラインの全体平均：HbA1c 8.53%、空腹時血糖値171.4 mg/dL、体重90.3 kg
≪安全性≫
後観察期間の完了時までの有害事象の発現割合は以下のとおりでした（表3～表6）1）。
表3）有害事象の概要（安全性解析対象集団）（GPGM試験［SURPASS-4］）1）
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|
チルゼパチド 5 mg （N=329） |
チルゼパチド 10 mg （N=328） |
チルゼパチド 15 mg （N=338） |
インスリン グラルギン（N=1000） |
|
有害事象 |
232（71） |
241（74） |
259（77） |
679（68） |
|
重篤な有害事象 |
48（15） |
54（17） |
41（12） |
193（19） |
|
死亡a） |
15（5） |
2（<1） |
8（2） |
35（4） |
a）死亡も重篤な有害事象に含む。 発現例数（発現割合%）
表4）いずれかの投与群で発現割合が5%以上の有害事象（安全性解析対象集団）（GPGM試験［SURPASS-4］）1）
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|
チルゼパチド 5 mg （N=329） |
チルゼパチド 10 mg （N=328） |
チルゼパチド 15 mg （N=338） |
インスリン グラルギン（N=1000） |
|
下痢 |
41（13） |
65（20） |
74（22） |
44（4） |
|
悪心 |
39（12） |
53（16） |
76（23） |
23（2） |
|
COVID-19 |
15（5） |
14（4） |
19（6） |
59（6） |
|
上咽頭炎 |
10（3） |
16（5） |
16（5） |
65（7） |
|
食欲減退 |
29（9） |
36（11） |
35（10） |
5（<1） |
|
嘔吐 |
16（5） |
27（8） |
29（9） |
16（2） |
|
消化不良 |
18（6） |
27（8） |
26（8） |
13（1） |
|
リパーゼ増加 |
10（3） |
13（4） |
21（6） |
18（2） |
|
便秘 |
17（5） |
14（4） |
14（4） |
5（<1） |
発現例数（発現割合%）
表5）本試験で認められた低血糖（安全性解析対象集団）（GPGM試験［SURPASS-4］）1）
|
|
チルゼパチド 5 mg （N=329） |
チルゼパチド 10 mg （N=328） |
チルゼパチド 15 mg （N=338） |
インスリン グラルギン（N=1000） |
|
低血糖 |
||||
|
血糖値≤70 mg/dL |
112（34） |
107（33） |
127（38） |
641（64） |
|
血糖値<54 mg/dL |
29（9） |
20（6） |
27（8） |
191（19） |
|
重症低血糖a） |
1（<1） |
0 |
3（1） |
11（1） |
発現例数（発現割合%）
a）外部の支援を必要とする
表6）本試験で認められた主要な心血管系イベント（安全性解析対象集団）（GPGM試験［SURPASS-4］）1）
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|
チルゼパチド 5 mg （N=329） |
チルゼパチド 10 mg （N=328） |
チルゼパチド 15 mg （N=338） |
全チルゼパチド（N=995） |
インスリン グラルギン（N=1000） |
ハザード比* ［95% 信頼区間］ |
|
主要な心血管系イベント |
19（6） |
17（5） |
11（3） |
47（5） |
62（6） |
0.74 ［0.51、1.08］ |
|
心血管死 |
10（3） |
1（<1） |
5（2） |
16（2） |
21（2） |
|
|
心筋梗塞 |
7（2） |
9（3） |
3（<1） |
19（2） |
26（3） |
|
|
入院が必要な不安定狭心症 |
0 |
2（<1） |
2（<1） |
4（<1） |
8（<1） |
|
|
脳卒中 |
5（2） |
5（2） |
1（<1） |
11（1） |
13（1） |
|
発現例数（発現割合%）
*インスリン グラルギンに対する全チルゼパチドのハザード比
［引用元］
Prato, S. D., Kahn, S. E., Pavo, I., et al.: Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. Lancet, 398(10313): 1811-1824, 2021（HMN30740）
マンジャロ申請資料概要 CTD2.7.6.17
［略語］
SGLT2=ナトリウム・グルコース共役輸送体2
HbA1c=ヘモグロビンA1c
BMI=body mass index
eGFR=推算糸球体濾過量
SU=スルホニルウレア
GPGM試験（SURPASS-4） 試験概要1）
|
試験デザイン |
第III相、多施設共同、無作為化、実薬対照、非盲検、並行群間試験 |
|
対象 |
心血管系リスクが高く、1～3種類の経口血糖降下薬の安定した用量による投与で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者2002例（外国人） |
|
方法 |
チルゼパチドを週1回、52週間皮下投与した。チルゼパチド5 mg群、10 mg群及び15 mg群のいずれでも初回投与量を2.5 mgとし、維持用量に達するまで4週間ごとに2.5 mgずつ増量し、維持用量を5 mg、10 mg又は15 mgとした。用量漸増期間は最大24週間であり、最も用量漸増期間が長いチルゼパチド15 mg群では、20週間かけてチルゼパチド15 mgまで増量した後に、維持用量を4週間投与して定常状態に到達させた。 インスリン グラルギンは1日1回、52週間皮下投与した。開始用量は10 IU/日とし、治験実施計画書で規定されたTreat-to-Targetアルゴリズムを用いて、空腹時血糖値の目標値である100 mg/dL未満に到達するまで患者ごとに調整した。 |
GPGM試験（SURPASS-4） 患者背景1）
|
|
チルゼパチド （N=329) |
チルゼパチド （N=328） |
チルゼパチド （N=338） |
インスリン
（N=1000） |
|
年齢（歳） |
62.9±8.6 |
63.7±8.7 |
63.7±8.6 |
63.8±8.5 |
|
女性、例（%） |
131（40） |
119（36） |
135（40） |
364（36） |
|
人種、例（%） |
||||
|
アジア人 |
15（5） |
16（5） |
8（2） |
31（3） |
|
黒人又はアフリカ系アメリカ人 |
13（4） |
17（5） |
11（3） |
32（3） |
|
白人 |
260（79） |
259（79） |
285（85） |
825（83） |
|
罹患期間 |
11.1±7.1 |
12.0±7.5 |
11.5±7.5 |
12.0±7.7 |
|
HbA1c（%） |
8.52±0.84 |
8.59±0.91 |
8.52±0.98 |
8.50±0.85 |
|
空腹時血糖値（mg/dL） |
172.3±49.11 |
175.5±51.93 |
174.1±53.84 |
168.4±49.72 |
|
体重（kg） |
90.3±20.32 |
90.6±18.21 |
90.0±16.34 |
90.2±19.00 |
|
BMI（kg/m2） |
32.6±6.06 |
32.8±5.51 |
32.5±5.02 |
32.5±5.55 |
|
心血管系疾患既往歴有り、例（%） |
275（84） |
296（90） |
293（87） |
874（87） |
|
eGFR（mL/min/1.73 m2） |
80.3±22.66 |
81.4±20.44 |
81.6±21.22 |
81.5±20.78 |
|
ベースライン時に投与していた経口血糖降下薬、例（%） |
||||
|
SGLT-2阻害剤 |
78（24） |
81（25） |
86（25） |
256（26） |
|
SU薬 |
189（57） |
181（55） |
179（53） |
537（54） |
|
メトホルミン |
306（93） |
316（96） |
317（94） |
954（95） |
最小二乗平均±標準偏差 特に指定しない限り
mITT集団（無作為割付け後に治験薬を少なくとも1回投与されたすべての被験者）
最終更新日: April 2025
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