マンジャロ（チルゼパチド）の相互作用は？

［解説］

≪糖尿病用薬≫

チルゼパチドは、糖尿病用薬（ビグアナイド系薬剤、スルホニルウレア剤［SU薬］、速効型インスリン分泌促進剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、DPP-4阻害剤、インスリン製剤、SGLT2阻害剤等）との併用により血糖降下作用が増強されることから、糖尿病用薬を併用注意としています^1）。

チルゼパチドと糖尿病用薬との併用時には、低血糖症の発現にご注意ください。特にスルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがあります。これらの薬剤と併用する場合、低血糖のリスクを軽減するため、これらの薬剤の減量をご検討ください^1）。

なお、日本人2型糖尿病患者を対象にチルゼパチドと経口血糖降下薬の併用療法について検討した国内第III相試験であるGPGP試験（SURPASS J-combo）では、低血糖の発現により、治験薬を中断することなく経口血糖降下薬の用量を減量する必要がある場合にのみ、治験担当医師の判断により経口血糖降下薬の用量を減量しました^{2） 3）}。チルゼパチドとインスリンを併用した国際共同第III相試験であるGPGI試験（SURPASS-5）では、治験実施計画書で規定されたTreat-to-Targetアルゴリズムを用いて、空腹時血糖値の目標値である100 mg/dL未満に到達するまで患者ごとにインスリン グラルギンの用量を調整しました。低血糖が認められた場合も、Treat-to-Targetアルゴリズム（表1）を用いて、インスリン グラルギンの用量を調整しました^3）～5）。

表1）インスリン グラルギンのTreat-to-Targetアルゴリズム^{3） 5）}

空腹時血糖値の中央値a）		インスリン グラルギンの調整用量
mg/dL	mmol/L	インスリン グラルギンの 投与量が20単位未満の場合	インスリン グラルギンの 投与量が20単位以上の場合
≤70	≤3.9	-1～-2単位b） c）	-2～-4単位b） c）
71～100	4.0～5.5	調整不要	調整不要
101～119	5.6～6.6	+1単位	+2単位
120～139	6.7～7.7	+2単位	+4単位
140～179	7.8～9.9	+3単位	+6単位
≥180	≥10.0	+4単位	+8単位
a）直近3回の血糖自己測定値に基づく。 b）下記の状況でも、用量を1～2単位又は2～4単位減量する。 ・評価期間中の1日のいずれかの時点で、非重症低血糖が複数回記録された場合 ・評価期間中に、重症低血糖の基準（治療に第三者の援助を必要とする事象）を満たすエピソード又は血糖自己測定値が54 mg/dL未満（3.0 mmol/L未満）となるエピソードが1回以上記録された場合 c）記録された低血糖症状が1回のみで、血糖自己測定値が54 mg/dL以上（3.0 mmol/L以上）かつ70 mg/dL以下（3.9 mmol/L以下）の場合は、インスリン グラルギン用量の変更は行わない。

≪経口避妊薬≫

チルゼパチドは胃内容物排出遅延作用があることから、経口避妊薬を併用注意としています。特に投与開始初期又は漸増後初期では併用する経口避妊薬の効果を減弱させるおそれがあります^1）。

≪クマリン系薬剤（ワルファリンカリウム）≫

チルゼパチドは胃内容物排出遅延作用があることから、クマリン系薬剤（ワルファリンカリウム）を併用注意としています。GLP-1受容体作動薬との併用によりワルファリンのt_maxが遅延したとの報告があり、エキセナチドで出血を伴うINR増加が報告されています^1）。

≪他剤との併用データ≫

チルゼパチドと経口避妊薬又はアセトアミノフェンを併用した薬物相互作用試験の結果を以下（表2）に示します（外国人データ）^1）。

表2）薬物相互作用試験

併用薬	チルゼパチド 投与量	チル ゼパ チド 投与	例数	併用薬に対する影響
				Cmax比 ［信頼区間］	AUC比 ［信頼区間］	tmax差（hr） ［信頼区間］
健康成人女性にチルゼパチドを単回投与
経口避妊薬注1）
ノルエルゲストロミン注2）	5 mg	単回	25/25	0.45 ［0.40、0.51］	0.78 ［0.71、0.84］	4.50 ［1.50、5.00］
エチニルエストラジオール			24/24	0.41 ［0.36、0.47］	0.79注3） ［0.73、0.85］	4.23 ［1.50、6.50］
2型糖尿病患者にチルゼパチドを週1回反復投与
アセトアミノフェン1 g注4）	0.5 mg 注5）	1回目	9/11	1.10 ［0.83、1.45］	1.11 ［0.88、1.39］	0.00 ［-1.00、1.00］
		4回目	9/11	1.15 ［0.87、1.52］	1.09 ［0.87、1.37］	-0.17 ［-1.00、1.00］
	5 mg	1回目	8/11	0.50 ［0.37、0.66］	0.75 ［0.59、0.95］	1.00 ［0.00、2.25］
		4回目	6/11	0.92 ［0.67、1.26］	1.05 ［0.82、1.36］	0.83 ［-1.00、2.00］
	10 mg 注6）	4回目	11/11	0.64 ［0.49、0.83］	1.04 ［0.84、1.29］	1.00 ［0.00、2.00］
	15 mg 注7）	4回目	10/11	0.60 ［0.46、0.79］	1.07 ［0.86、1.33］	1.00 ［1.00、2.00］

例数：チルゼパチド併用投与時／チルゼパチド非投与時

AUC：経口避妊薬はAUC_（0-τ）、アセトアミノフェンはAUC_（0-last）

C_max比及びAUC比：プラセボ群に対するチルゼパチド群の最小二乗幾何平均値の比

t_max差：プラセボ群に対するチルゼパチド群の中央値の差

信頼区間：経口避妊薬は90%信頼区間、アセトアミノフェンは95%信頼区間

注1）ノルゲスチメート0.25 mg（国内未承認）、エチニルエストラジオール0.035 mg

注2）ノルゲスチメートの活性代謝物

注3）例数：21/21

注4）アセトアミノフェンは、チルゼパチド初回投与24時間後及びチルゼパチド4回目投与24時間後に投与された

注5）国内未承認用量^※

注6）チルゼパチド5、5、10、10 mgの順に週1回投与

注7）チルゼパチド5、5、10、15 mgの順に週1回投与

※チルゼパチド（マンジャロ）の承認された用法・用量は以下のとおりです。

通常、成人には、チルゼパチドとして週1回5 mgを維持用量とし、皮下注射する。ただし、週1回2.5 mgから開始し、4週間投与した後、週1回5 mgに増量する。

なお、患者の状態に応じて適宜増減するが、週1回5 mgで効果不十分な場合は、4週間以上の間隔で2.5 mgずつ増量できる。ただし、最大用量は週1回15 mgまでとする。

［引用元］

1. マンジャロ電子添文

2. Kadowaki, T., Chin, R., Ozeki, A., et al.: Safety and efficacy of tirzepatide as an add-on to single oral antihyperglycaemic medication in patients with type 2 diabetes in Japan (SURPASS J-combo): a multicentre, randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 10(9): 634-644, 2022（HMN30760）

3. マンジャロインタビューフォーム

4. マンジャロ申請資料概要　CTD2.7.6.18.1　（承認時評価資料）

5. Dahl, D., Onishi, Y., Norwood, P., et al.: Effect of Subcutaneous Tirzepatide vs Placebo Added to Titrated Insulin Glargine on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes: The SURPASS-5 Randomized Clinical Trial. JAMA, 327(6): 534-545, 2022（HMN30741）

6. マンジャロ申請資料概要　CTD2.7.6.20.1　（承認時評価資料）

［略語］

AUC_0-τ=1投与間隔における濃度‐時間曲線下面積

AUC_0-last=0時間から最終測定時までの濃度‐時間曲線下面積

C_max=最高濃度

DPP-4=ジペプチジルペプチダーゼ4

GLP-1=グルカゴン様ペプチド-1

INR=国際標準比

SGLT2=ナトリウム・グルコース共役輸送体2

SU=スルホニルウレア

t_max=最高濃度到達時間

GPGP試験（SURPASS J-combo）　試験概要^{2） 6）}

試験デザイン	第III相、多施設共同、無作為化、非盲検、長期投与、併用療法試験
対象	経口血糖降下薬の単独療法で血糖コントロールが不十分な日本人2型糖尿病患者443例
方法	チルゼパチドは週1回、52週間皮下投与した。チルゼパチド5 mg群、10 mg群及び15 mg群のいずれでも初回投与量を2.5 mgとし、維持用量に達するまで4週間ごとに2.5 mgずつ増量し、維持用量を5 mg、10 mg又は15 mgとした。 チルゼパチドの投与期間中に併用した経口血糖降下薬はSU薬、ビグアナイド系薬剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、速効型インスリン分泌促進剤（グリニド薬）又はSGLT2阻害剤であり、低血糖の発現により用量調整が必要になった場合を除き、一定の投与量を維持した。

GPGI試験（SURPASS-5）　試験概要^{4） 5）}

試験デザイン	第III相、多施設共同、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群間試験
対象	インスリン グラルギンの単独療法又はインスリン グラルギンとメトホルミンとの併用療法で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者475例（日本人82例）
方法	メトホルミン併用又は非併用下で、用量調整したインスリン グラルギンに加えて、チルゼパチド又はプラセボを週1回、40週間皮下投与した。チルゼパチド5 mg群、10 mg群及び15 mg群のいずれでも初回投与量を2.5 mgとし、維持用量に達するまで4週間ごとに2.5 mgずつ増量し、維持用量を5 mg、10 mg又は15 mgとした。用量漸増期間は最大24週間であり、最も用量漸増期間が長いチルゼパチド15 mg群では、20週間かけてチルゼパチド15 mgまで増量した後に、維持用量を4週間投与して定常状態に到達させた。 インスリン グラルギンは、治験実施計画書で規定されたTreat-to-Targetアルゴリズムを用いて、空腹時血糖値の目標値である100 mg/dL未満に到達するまで患者ごとに調整した。