［解説］

チルゼパチドに特化した対処方法はありません。症状に合わせた処置をお願いします。また、胃腸障害等の発現により忍容性が得られない患者では減量又は漸増の延期を考慮してください^1）。

下痢、嘔吐又は食欲不振で食事がとれないような状態（シックデイ）が持続し、脱水状態が懸念される場合は、十分な水分摂取を行い、速やかに医師に相談するよう患者及びその家族に指導してください^2）。

なお、一般的にGLP-1受容体作動薬による下痢の発現機序としてGLP-1の作用による胃内容排出の遅延及び消化管運動の低下といった作用が考えられます^3）。消化管運動抑制により下痢になっていると考えられる場合、腸運動抑制薬（ロペラミド等）の使用は避けていただくことを検討ください。

非盲検であった国内第3相試験［GPGP試験（SURPASS J-combo）］の用量漸増期間（投与0～24週時）では、胃腸関連の症状を軽減し、また忍容不能の胃腸関連有害事象が認められた被験者に対処するために、治験担当医師は以下の方法で忍容可能な維持用量にチルゼパチドを減量して投与を継続していました^4）。

用量	減量後の用量
12.5 mg又は15 mgの場合	10 mg
7.5 mg又は10 mgの場合	5 mg
2.5 mg又は5 mgの場合	投与中止

＜参考＞

≪国内第3相試験GPGO試験（SURPASS J-mono）における胃腸障害による治験薬の投与中止割合≫

日本人2型糖尿病患者を対象にチルゼパチドとデュラグルチド投与を比較検討した国内第3相臨床試験であるGPGO試験（SURPASS J-mono）において、胃腸障害による治験薬の投与中止割合は以下のとおりでした^4）。

• チルゼパチド5 mg群（159例）：7例（4.4%）

• チルゼパチド10 mg群（158例）：4例（2.5%）

• チルゼパチド15 mg群（160例）：11例（6.9%）

• デュラグルチド 0.75 mg群（159例）：1例（0.6%）

なお、治験薬の投与中止に至った胃腸関連有害事象で多く認められた基本語（PT）は、悪心、嘔吐、及び下痢でした。その発現割合は以下のとおりでした。

• チルゼパチド5 mg群（159例）：悪心1.3%、嘔吐0.6%、下痢0.6%

• チルゼパチド10 mg群（158例）：悪心0.6%、嘔吐0.6%、下痢0.6%

• チルゼパチド15 mg群（160例）：悪心3.1%、嘔吐0.6%、下痢0%

• デュラグルチド 0.75 mg群（159例）：悪心0%、嘔吐0%、下痢0.6%

≪国内第3相試験GPGP試験（SURPASS J-combo）における胃腸障害による治験薬の投与中止割合≫

日本人2型糖尿病患者を対象にチルゼパチドと経口血糖降下薬の併用について検討した国内第3相試験であるGPGP試験（SURPASS J-combo）において、胃腸障害による治験薬の投与中止割合は以下のとおりでした^4）。

• チルゼパチド5 mg群（148例）：2例（1.4%）

• チルゼパチド10 mg群（147例）：4例（2.7%）

• チルゼパチド15 mg群（148例）：4例（2.7%）

なお、治験薬の投与中止に至った胃腸関連有害事象で最も多く認められたPTは悪心でした。その発現割合は以下のとおりでした。

• チルゼパチド5 mg群（148例）：0.7%

• チルゼパチド10 mg群（147例）：2.0%

• チルゼパチド15 mg群（148例）：2.0%

［引用元］

1. マンジャロ電子添文

2. マンジャロインタビューフォーム

3. Baggio LL et al. International Textbook of Diabetes Mellitus, Third Edition,Chapter 12. Edited by DeFronzo RA, John Wiley & Sons, Ltd. 2004; p191-223（HMN30788）

4. マンジャロ申請資料概要CTD2.7.4.4.2.1.2（承認時評価資料）

5. マンジャロ申請資料概要CTD2.7.6.19.1（承認時評価資料）

6. Inagaki　N, Takeuchi M, Oura T, et al. Efficacy and safety of tirzepatide monotherapy compared with dulaglutide in Japanese patients with type 2 diabetes (SURPASS J-mono): a double-blind, multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(9):623-633.（HMN30759）

7. マンジャロ申請資料概要CTD 2.7.6.20.1（承認時評価資料）

8. Kadowaki T, Chin R, Ozeki A, et al. Safety and efficacy of tirzepatide as an add-on to single oral antihyperglycaemic medication in patients with type 2 diabetes in Japan (SURPASS J-combo): a multicentre, randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(9):634-644.（HMN30760）

［略語］

GLP-1=グルカゴン様ペプチド-1

SU=スルホニルウレア

SGLT2=ナトリウム・グルコース共役輸送体2

GPGO試験（SURPASS J-mono）　試験概要^5,6）

試験デザイン	第III相、多施設共同、無作為化、実薬対照、二重盲検、並行群間試験
対象	食事・運動療法で血糖コントロールが不十分な日本人2型糖尿病患者 636例
方法	チルゼパチドは週1回、52週間皮下投与した。チルゼパチド5 mg群、10 mg群及び15 mg群のいずれでも初回投与量を2.5 mgとし、維持用量に達するまで4週間ごとに2.5 mgずつ増量し、維持用量を5 mg、10 mg又は15 mgとした。用量漸増期間は最大24週間であり、最も用量漸増期間が長いチルゼパチド15 mg群では、20週間かけてチルゼパチド15 mgまで増量した後に、維持用量を4週間投与して定常状態に到達させた。デュラグルチドは、0.75 mgを週1回、52週間皮下投与した。

GPGP試験（SURPASS J-combo）　試験概要^7,8）

試験デザイン	第III相、多施設共同、無作為化、非盲検、長期投与、併用療法試験
対象	経口血糖降下薬の単独療法で血糖コントロールが不十分な日本人2型糖尿病患者 443例
方法	チルゼパチドは週1回、52週間皮下投与した。チルゼパチド5 mg群、10 mg群及び15 mg群のいずれでも初回投与量を2.5 mgとし、維持用量に達するまで4週間ごとに2.5 mgずつ増量し、維持用量を5 mg、10 mg又は15 mgとした。 チルゼパチドの投与期間中に併用した経口血糖降下薬はスルホニルウレア剤（SU薬）、ビグアナイド系薬剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、速効型インスリン分泌促進剤（グリニド薬）又はSGLT2阻害剤であり、低血糖の発現により用量調整が必要になった場合を除き、一定の投与量を維持した。