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ケサンラ（ドナネマブ）の臨床試験におけるInfusion Reaction（注入に伴う反応）・アナフィラキシーを含む重篤な過敏症の発現機序、発現状況、対処法は？
AACI試験（二重盲検投与期間）における過敏症事象の発現割合は、ドナネマブ群でIR8.7%、アナフィラキシー反応0.4%、過敏症1.2%でした。アナフィラキシーを含むIRの多くは本剤投与中又は投与終了後30分以内に発現するので、適切な処置を行える体制下で投与し、重篤なIRが認められた場合には直ちに本剤の投与を中止して適切な処置を行ってください。
［解説］
ドナネマブによる過敏症関連事象の発現機序、発現状況及び対処方法は、以下の通りです。
《発現機序》1)
infusion reaction（IR：注入に伴う反応）の発現機序は明確になっていませんが、アナフィラキシー反応は血中や組織中のマスト細胞および好塩基球上の高親和性IgEレセプター（FcεRI）と結合したIgE抗体にアレルゲンが結合することにより、マスト細胞、好塩基球からヒスタミンをはじめとする種々化学伝達物質が遊離して各組織において平滑筋収縮、血管透過性亢進、腺分泌亢進などが発現します1)。
《AACQ試験における発現状況》2)
■infusion reaction（注入に伴う反応）、アナフィラキシー反応及び過敏症の発現割合（有害事象）2)
海外第Ⅲ相試験TRAILBLAZER-ALZ 6（AACQ）試験では、アルツハイマー病による軽度認知障害及び軽度の認知症の患者842例が治験薬を投与されました（安全性解析対象集団※1、投与76週時）。350mg開始群※2及び700mg開始群※3注）で認められたinfusion reaction、アナフィラキシー関連事象の発現割合は、注入に伴う反応がそれぞれ17.9%（38/212例）、14.0%（29/207例）、アナフィラキシー反応がそれぞれ0.5%（1/212例）、1.0%（2/207例）、過敏症がそれぞれ1.4%（3/212例）、0.5%（1/207例）でした。
※1 無作為化後、治験薬を1回以上投与したすべての患者。
※2 ドナネマブを初回は350mg、2回目は700mg、3回目は1050mg、以降は1回1400mgを4週間隔で静脈内投与。
※3 ドナネマブを最初の3回は1回700mg、以降は1回1400mgを4週間隔で静脈内投与（初回承認時の用法及び用量）。
表1）注入に伴う反応、アナフィラキシー反応及び過敏症の要約（AACQ試験、安全性解析対象集団※1）2)
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350mg開始群 （n=212） |
700mg開始群注） （n=207） |
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注入に伴う反応 |
38（17.9） |
29（14.0） |
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アナフィラキシー反応 |
1（0.5） |
2（1.0） |
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過敏症 |
3（1.4） |
1（0.5） |
例数（%） MedDRA/J version 27.1
※1 無作為化後、治験薬を1回以上投与したすべての患者。
表2）infusion reaction関連事象を含む過敏症※1の主な症状（いずれかの投与群で2%以上に発現）（AACQ試験、安全性解析対象集団※2）2)
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350mg開始群 （n=212） |
700mg開始群注） （n=207） |
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悪心 |
11（5.2） |
10（4.8） |
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潮紅 |
10（4.7） |
15（7.2） |
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悪寒 |
10（4.7） |
7（3.4） |
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頭痛 |
9（4.2） |
4（1.9） |
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血圧上昇 |
8（3.8） |
3（1.4） |
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胸部不快感/胸部絞扼感 |
5（2.4） |
5（2.4） |
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呼吸困難 |
5（2.4） |
4（1.9） |
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紅斑 |
4（1.9） |
5（2.4） |
例数（%） MedDRA/J version 27.1
※1過敏症反応及びinfusion reaction関連事象のfollow-up formで報告された事象。
※2 無作為化後、治験薬を1回以上投与したすべての患者。
《AACI試験における発現状況》2)
■infusion reaction（注入に伴う反応）、アナフィラキシー反応及び過敏症の発現割合（有害事象）2)
国際共同第Ⅲ相試験TRAILBLAZER-ALZ 2（AACI）試験（二重盲検投与期間）では、アルツハイマー病による軽度認知障害及び軽度の認知症の患者1727例（日本人88例）が治験薬を投与されました（安全性解析対象集団※1）。二重盲検投与期間に、ドナネマブ群※2注）で認められたinfusion reaction、アナフィラキシー関連事象の発現割合は、注入に伴う反応8.7%（74/853例）、アナフィラキシー反応0.4%（3/853例）、過敏症1.2%（10/853例）でした。
※1 無作為化後、治験薬を1回以上投与したすべての患者。
※2 ドナネマブを最初の3回は1回700mg、以降は1回1400mgを4週間隔で静脈内投与（初回承認時の用法及び用量）。
表3）注入に伴う反応、アナフィラキシー反応及び過敏症の要約（AACI試験、安全性解析対象集団※1）2)
※1 無作為化後、治験薬を1回以上投与したすべての患者。
※2 治験担当医師により評価された重症度（軽度：容易に我慢でき不快さがわずかであり日常生活に支障がない程度、中等度：不快感のため日常生活に支障を来す程度、重度：通常の日常生活が営めない程度）。同じ事象が複数回発現した患者は、最も高い重症度でカウントされた。
※3 治験担当医師により治験薬との因果関係が否定できないと判断された有害事象。
表4）infusion reaction関連事象を含む過敏症※1の主な症状（ドナネマブ群注）で2%以上に発現）（AACI試験、安全性解析対象集団※2）2)
※1 過敏症反応及びinfusion reaction関連事象のfollow-up formで報告された事象。
※2 無作為化後、治験薬を1回以上投与したすべての患者。
アナフィラキシーを含むinfusion reactionの多くは、ドナネマブ投与中又は投与終了後30分以内に発現しています3)。
表5）infusion reaction関連事象を含む過敏症※1の発現までの時間（AACI試験、安全性解析対象集団※2）2)
※1 過敏症反応及びinfusion reaction関連事象のfollow-up formで報告された事象。
※2 無作為化後、治験薬を1回以上投与したすべての患者。
図）infusion reaction関連事象を含む過敏症※1を発現したドナネマブ群注）の患者における、投与回別の初回発現例数（AACI試験、安全性解析対象集団※2）2)
※1 infusion reaction関連事象follow-up formに基づく即時型の有害事象と、MedDRA標準検索式のアナフィラキシー反応（狭域用語）、過敏症（狭域用語）、血管浮腫（狭域用語）が含まれる。
※2 無作為化後、治験薬を1回以上投与したすべての患者。
《対処方法》2)
ドナネマブは、infusion reactionに対して適切な処置を行える体制下で投与してください。
ドナネマブ投与中及び投与終了後少なくとも30分は、患者の状態を十分に観察し、重篤なinfusion reactionが認められた場合には、直ちにドナネマブの投与を中止して、適切な処置を行ってください。
薬剤の投与中にアナフィラキシーの徴候がみられた場合、ドナネマブを直ちに中止します。薬剤の投与に関連してアナフィラキシーを疑う症状を認めた場合は、アナフィラキシーやアレルギー関連の最新のガイドライン4-6)等を参考に薬物治療を行ってください。
アナフィラキシーの重症度分類につきましては、最新のアナフィラキシーガイドライン4）等をご確認ください。
＜参考1＞
海外第Ⅱ相試験TRAILBLAZER-ALZ（AACG）試験注）及びAACI試験注）において、投与前の予防投与は予定されていませんでした。ただし、infusion reaction関連事象を発現した患者のうち、投与継続できることが示唆された場合、治験薬の再投与時に薬剤の予防投与を行うことが出来ました7)。AACG試験では、アセトアミノフェン(500～1000mg)及び/又は抗ヒスタミン薬、及び/又はメチルプレドニゾロン(またはその他のコルチコステロイド)を、患者への注入開始の30～60分前に経口投与しました7)。
＜参考2＞
infusion reaction関連事象に対する、薬剤の予防投与及び投与速度の影響2)
AACI試験を含むドナネマブの臨床試験では、infusion reaction関連事象を発現した患者に対して、治験薬の再投与時に薬剤の予防投与や、infusion reaction関連事象発現時及び発現後の投与速度の減速が行われました。
AACG試験※1、AACI試験（二重盲検投与期間及び継続投与期間）、AACI試験補遺9、海外第Ⅱ相試験（AACH試験）パートB及び海外第Ⅲ相試験（AACN試験）では、ドナネマブ群※2注）を併合した安全性統合解析データセット（ドナネマブ群注） n＝2727）において252例がinfusion reaction関連事象を発現し、このうち164例がドナネマブの再投与を受けました。164例におけるinfusion reaction関連事象の発現割合は、再投与時に予防投与を行った患者で39.5%、行わなかった患者で42.1%でした。また、再投与時に投与速度を減速し45分以上かけて投与した患者では41.7%、減速しなかった患者では41.3%でした。
※1 ドナネマブを投与した患者のうち、経口βセクレターゼ阻害薬を併用した患者（15例）は除外した（AACG試験開始後、経口βセクレターゼ阻害薬の第Ⅱ相試験で無益性が認められて経口βセクレターゼ阻害薬の臨床開発が中止され、治験実施計画書の改訂によりドナネマブ併用投与群への組み入れを中止したため）。
※2 ドナネマブを最初の3回は1回700mg、以降は1回1400mgを4週間隔で静脈内投与（初回承認時の用法及び用量）。
注）ドナネマブの用法及び用量は「通常、成人にはドナネマブ（遺伝子組換え）として初回は350mg、2回目は700mg、3回目は1050mg、その後は1回1400mgを4週間隔で、少なくとも30分かけて点滴静注する。」です。
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上記の試験について一部承認外の成績が含まれますが、承認時評価資料のためご紹介しています。 |
［引用元］
厚生労働省：平成２２年度リウマチ・アレルギー相談員養成研修会テキスト 第１章 アレルギー総論
Anaphylaxis対策委員会編集, 日本アレルギー学会監修：アナフィラキシーガイドライン 2022. 日本アレルギー学会，2022
厚生労働省：重篤副作用疾患別対応マニュアル アナフィラキシー 平成20年3月（令和元年9月改定）
日本小児アレルギー学会食物アレルギー委員会作成, 海老澤元宏, 他監修：食物アレルギー診療ガイドライン 2021. 協和企画, 2021
Mintun MA, et al.: New Engl J Med. 2021; 384: 1691-1704(CNS31697)
［略語］
FcεRI＝高親和性IgEレセプター
MedDRA＝医薬品規制調和国際会議（ICH）国際医薬用語集
最終更新日: August 2025
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