ケサンラ ® （ドナネマブ（遺伝子組換え））
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ケサンラ（ドナネマブ）治療中の抗薬物抗体（ADA）の出現割合は？有効性及び安全性に影響するか？
AACG試験及びAACI試験の併合解析では、ドナネマブを投与された患者の88%、AACQ試験では、ドナネマブ350mg開始群の82%に、抗薬物抗体（ADA）が認められ、いずれもその全例で中和抗体が認められました。 ADA陽性例ではADA陰性例と比較して血清中ドナネマブ濃度が低下する傾向が認められましたが、ADAの発現によるドナネマブの有効性への明らかな影響は認められませんでした。注入に伴う反応が認められた99.5％の患者でADAが認められました。
［解説］
《抗薬物抗体（ADA）の出現割合》
海外第Ⅱ相試験TRAILBLAZER-ALZ（AACG）試験及び国際共同第Ⅲ相試験TRAILBLAZER-ALZ 2（AACI）試験の併合解析の結果、免疫原性解析対象集団※1において、ドナネマブ※2注）を投与された88%の患者で抗薬物抗体（ADA）が認められ、その全例で中和抗体が認められました1）。
また、海外第Ⅲ相試験TRAILBLAZER-ALZ 6（AACQ）試験のADA評価可能例※1において、ドナネマブの350mg開始群※3の82.2%（166/202例）、700mg開始群※2注）の86.8%（171/197例）でADAが認められ、その全例で中和抗体が認められました2）。
※1 ベースライン後、治療期間中の治験薬投与下のADAが評価可能であったドナネマブ群の患者。
※2 ドナネマブを最初の3回は1回700mg、以降は1回1400mgを4週間隔で静脈内投与（初回承認時の用法及び用量）。
※3 ドナネマブを初回は350mg、2回目は700mg、3回目は1050mg、以降は1回1400mgを4週間隔で静脈内投与。
《有効性への影響》
ADA陽性例ではADA陰性例と比較して血清中ドナネマブ濃度が低下する傾向が認められましたが、ADAの発現によるドナネマブの有効性への明らかな影響は認められませんでした1)。
認知機能及び日常生活機能の指標であるiADRS及びCDR-SBに対するドナネマブの効果を評価するために構築された疾患進行モデルを用いた解析において、疾患進行速度に対する因子としてADAの抗体価を評価したところ、いずれの疾患進行モデルでも、ADAの抗体価は疾患進行速度の有意な共変量ではありませんでした3)。
iADRS及びCDR-SBに対するADAの抗体価の影響を評価する反復測定モデルにおいて、ADAの存在とドナネマブの臨床効果との関連は認められませんでした3)。
これらの結果から、ADAの抗体価及びADAの存在はドナネマブの臨床効果に影響がないことが示されました3)。この結果は、AACG試験、AACI試験（二重盲検投与期間）の併合解析（Dona-PC）データをADAの最大抗体価により3つのグループに分け、アミロイドβプラーク減少に対するADAの抗体価の影響を評価した反復測定モデルにおいて、ADAの抗体価に関係なく、プラセボ群と比較してアミロイドβプラークの減少が認められたことと一貫していました3)。
《安全性への影響》
注入に伴う反応（infusion reaction）を認めたほぼすべて（99.5%）の患者がADA陽性であり、その約半数（44～56%）の最大抗体価は高抗体価グループ（>1:20480）に分類されました（全体の12～14%に相当）4)。また、高抗体価グループでは、infusion reactionを認めた割合が高かったものの、その大半（約67%）の患者においてはinfusion reactionの報告はありませんでした4)。
即時型の過敏症事象を発現した患者において、抗体価グループとその事象が重篤又は重度であった患者の割合との間に明確な関係は認められませんでした4)。また、アナフィラキシー事象を発現した患者において、ADAの抗体価とアナフィラキシー反応との明らかな関連は認められませんでした4)。
アミロイド関連画像異常-浮腫/滲出液貯留（ARIA-E）のリスクに対する免疫原性の統計学的に有意な影響も認められませんでした4)。
《用法及び用量の変更による影響》
AACQ試験において、全般に、ADA陽性の割合、中和抗体陽性の割合及びADAの抗体価がドナネマブの安全性、曝露量及び薬力学に与える影響は700mg開始群注）と350mg開始群で同様であり、用法及び用量の変更によって免疫原性に関する新たな知見は認められませんでした5）。
注）ドナネマブの用法及び用量は「通常、成人にはドナネマブ（遺伝子組換え）として初回は350mg、2回目は700mg、3回目は1050mg、その後は1回1400mgを4週間隔で、少なくとも30分かけて点滴静注する。」です。
【AACG：TRAILBLAZER-ALZ試験の概要】6,7)
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試験デザイン |
第Ⅱ相、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験 |
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対象 |
PET検査により脳内にアミロイドβプラーク沈着及び軽度から中等度のタウ蓄積が認められたアルツハイマー病による軽度認知障害又は軽度の認知症患者272例 |
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方法 |
対象をドナネマブ群又はプラセボ群のいずれかに1：1の比で無作為に割り付けた。ドナネマブ群では、最初の3回はドナネマブ700mgを4週ごとに静脈内投与し、以降はドナネマブ1400mgを4週ごとに静脈内投与した（初回承認時の用法及び用量）注）。投与24及び52週時にflorbetapir（18F）を用いたPET検査を実施し、アミロイドβプラーク（センチロイド法）の除去に応じてドナネマブの用量を1400mgから700mg又はプラセボに減量することとした。最長72週間の二重盲検投与後（最終評価時点は投与76週時）、48週間の追跡調査期間を設けた。 注）ドナネマブの用法及び用量は「通常、成人にはドナネマブ（遺伝子組換え）として初回は350mg、2回目は700mg、3回目は1050mg、その後は1回1400mgを4週間隔で、少なくとも30分かけて点滴静注する。」である。 |
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安全性 |
本試験における有害事象発現割合はドナネマブ群で90.8%（119/131例）、プラセボ群で90.4%（113/125例）であった。 |
【AACI：TRAILBLAZER-ALZ 2試験の概要】1,8,9)
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試験デザイン |
第Ⅲ相、多施設共同、無作為化、並行群間、二重盲検、プラセボ対照試験 |
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対象 |
PET検査により脳内にアミロイドβプラーク沈着及びタウ蓄積が認められた早期アルツハイマー病患者（アルツハイマー病による軽度認知障害及び軽度の認知症患者） ・無作為化例数（タウ蓄積が軽度から中等度及び高度の全体集団）：1736例（ドナネマブ群860例、プラセボ群876例）［うち日本人88例（ドナネマブ群45例、プラセボ群43例）］ （タウ蓄積が軽度から中等度の集団）：1182例（ドナネマブ群588例、プラセボ群594例）［うち日本人76例（ドナネマブ群40例、プラセボ群36例）］ |
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方法 |
対象をプラセボ群又はドナネマブ群のいずれかに1：1の比で無作為に割り付けた。割り付けの層別因子には、実施医療機関及びタウ蓄積（軽度～中等度、高度）を用いた。ドナネマブ群では、最初の3回はドナネマブ700mgを、4回目以降はドナネマブ1400mgを4週間ごとに最長72週間静脈内投与した（初回承認時の用法及び用量）注）。投与24、52、76、102、130週時のアミロイドPET検査により測定したアミロイドβプラークの除去がプラセボ切り替え基準※に該当した患者は、ドナネマブからプラセボへ二重盲検下で変更した。 ※ アミロイドPET検査により測定したアミロイドβプラーク蓄積が、いずれか1回の測定で11センチロイド未満、又は連続する2回の測定で11以上25センチロイド未満と定義した。 注）ドナネマブの用法及び用量は「通常、成人にはドナネマブ（遺伝子組換え）として初回は350mg、2回目は700mg、3回目は1050mg、その後は1回1400mgを4週間隔で、少なくとも30分かけて点滴静注する。」である。 |
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安全性 |
本試験における有害事象発現割合はドナネマブ群で89.0%（759/853例）、プラセボ群で82.2%（718/874例）であった。 |
【AACQ：TRAILBLAZER-ALZ 6試験の概要】2,10,11）
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上記の試験について一部承認外の成績が含まれますが、承認時評価資料のためご紹介しています。 |
［引用元］
ケサンラ申請資料概要（2025年8月承認CTD：2.7.6.2）（承認時評価資料）
ケサンラ申請資料概要（2024年9月承認CTD：2.7.2.4.4）（承認時評価資料）
ケサンラ申請資料概要（2024年9月承認CTD：2.7.2.4.5）（承認時評価資料）
ケサンラ申請資料概要（2025年8月承認CTD：2.5.3.5）（承認時評価資料）
ケサンラ申請資料概要（2024年9月承認CTD：2.7.6.4、付録表 2.7.6.4-1）（承認時評価資料）
Mintun MA, et al.: N Engl J Med. 2021; 384: 1691-1704（CNS 31697）
ケサンラ申請資料概要（2024年9月承認CTD：2.7.6.5、付録表 2.7.6.5-1）（承認時評価資料）
Sims JR, et al.: JAMA. 2023; 330: 512-527（CNS 31698）
Wang H, et al.: Alzheimers Dement. 2025; 21: e70062（CNS60000）
［略語］
ADA＝抗薬物抗体
ARIA＝アミロイド関連画像異常
ARIA-E＝アミロイド関連画像異常-浮腫/滲出液貯留
CDR-SB＝認知症の重症度の評価ツール（領域スコア）
Dona-PC＝AACI試験のプラセボ対照、二重盲検投与期間及びAACG試験（ドナネマブ群はドナネマブ単独投与群のみを含めた）を統合した解析データセット
iADRS＝ADCS-iADL（手段的日常生活機能）及びADAS-Cog13（認知機能）から構成され、アルツハイマー病の連続性を有する変化の観点から総合的な疾患の重症度を測定する評価尺度
MRI＝核磁気共鳴画像
PET＝陽電子放出断層撮影法
最終更新日: July 2025
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