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ケサンラ（ドナネマブ）のアルツハイマー病による軽度認知障害及び軽度の認知症の疾患進行の遅延時間はどのくらいか？
アルツハイマー病によるMCI 及び軽度の認知症患者を対象としたAACI 試験において、 76 週時までの疾患進行の遅延時間を推定しました。 その結果、タウ蓄積が軽度から中等度及び高度の全体集団では、iADRSを指標とした評価で1.4ヵ月、CDR-SBを指標とした評価で5.4ヵ月でした。また、タウ蓄積が軽度から中等度の集団では、iADRSを指標とした評価で4.4ヵ月、CDR-SBを指標とした評価で7.5ヵ月でした。
［解説］
アルツハイマー病による軽度認知障害（MCI）及び軽度の認知症患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験TRAILBLAZER-ALZ 2（AACI）試験において、プラセボ群と比較したドナネマブ群※1注）での疾患進行に対する抑制効果を評価したところ、76週時点の疾患進行の遅延時間、76週時までの認知症重症度の悪化までの期間、52週時で疾患進行が認められない（非進行）確率の結果は、以下の通りです1-3)。
※1 ドナネマブを最初の3回は1回700mg、以降は1回1400mgを4週間隔で静脈内投与（初回承認時の用法及び用量）。
《76週時点の疾患進行の遅延時間（探索的評価項目）（EES集団）》
76週時のiADRS又はCDR-SBを指標として、繰り返し測定によるTime-PMRMを用いて、プラセボ群と比較したドナネマブ群注）での疾患進行の遅延時間を推定したところ、タウ蓄積が軽度から中等度及び高度の全体集団（全体集団）では、iADRSを指標とした評価で1.4ヵ月、CDR-SBを指標とした評価で5.4ヵ月でした2)。また、タウ蓄積が軽度から中等度の集団（軽度/中等度タウ蓄積集団）では、iADRSを指標とした評価で4.4ヵ月（疾患進行遅延率24.9%、p＜0.001、多重性の調整あり、Time-PMRM）、CDR-SBを指標とした評価で7.5ヵ月（疾患進行遅延率42.9%、p＜0.001、多重性の調整あり、Time-PMRM）でした1)。
《76週時までの認知症重症度の悪化までの期間（探索的評価項目）（EES集団）》
76週時までのCDR-GSを指標とした臨床的悪化（次の段階への疾患進行）※1までの時間を評価したところ、全体集団におけるハザード比（95%信頼区間）は0.63（0.51、0.77）、軽度/中等度タウ蓄積集団では0.61（0.47、0.80）であり、プラセボ群と比較して有意な差がみられました（p＜0.0001及びp＜0.001 vs プラセボ群、多重性の調整あり、Cox比例ハザードモデル）1)。悪化リスク減少率は、それぞれ37%、39%でした1)。
76週時までのiADRS又はCDR-SBを指標とした臨床的悪化※2までの時間（次の段階への疾患進行リスクを抑制する効果）の評価では、全体集団における悪化リスク減少率はそれぞれ30%、38%、軽度/中等度タウ蓄積集団では36%、40%でした1)。
※1 連続する2回の来院時のCDR-GSがベースラインから1段階以上上昇していたという基準に合致していることと定義した。
※2 MCI（スクリーニング時のMMSEスコアが27以上）の患者：ベースラインから1ポイント以上の上昇
軽度アルツハイマー病（スクリーニング時のMMSEスコアが20～26）の患者：ベースラインから2ポイントの上昇。
《52週時で疾患進行が認められない（非進行）確率（探索的評価項目）（EES集団）》
52週時のCDR-SBを指標として、疾患進行が認められない（非進行）確率を推定したところ、全体集団ではドナネマブ群注）36%、プラセボ群23%でした（p＜0.0001 vs プラセボ群、多重性の調整なし、GLMM）3)。また、軽度/中等度タウ蓄積集団ではドナネマブ群注）47%、プラセボ群29%でした（p＜0.00001 vs プラセボ群、多重性の調整あり、GLMM）1)。
注）ドナネマブの用法及び用量は「通常、成人にはドナネマブ（遺伝子組換え）として初回は350mg、2回目は700mg、3回目は1050mg、その後は1回1400mgを4週間隔で、少なくとも30分かけて点滴静注する。」です。
【AACI：TRAILBLAZER-ALZ 2試験の概要】4-6)
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試験デザイン |
第Ⅲ相、多施設共同、無作為化、並行群間、二重盲検、プラセボ対照試験 |
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対象 |
PET検査により脳内にアミロイドβプラーク沈着及びタウ蓄積が認められた早期アルツハイマー病患者（アルツハイマー病による軽度認知障害及び軽度の認知症患者） ・無作為化例数（タウ蓄積が軽度から中等度及び高度の全体集団）：1736例（ドナネマブ群860例、プラセボ群876例）［うち日本人88例（ドナネマブ群45例、プラセボ群43例）］ （タウ蓄積が軽度から中等度の集団）：1182例（ドナネマブ群588例、プラセボ群594例）［うち日本人76例（ドナネマブ群40例、プラセボ群36例）］ |
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方法 |
対象をプラセボ群又はドナネマブ群のいずれかに1：1の比で無作為に割り付けた。割り付けの層別因子には、実施医療機関及びタウ蓄積（軽度～中等度、高度）を用いた。ドナネマブ群では、最初の3回はドナネマブ700mgを、4回目以降はドナネマブ1400mgを4週間ごとに最長72週間静脈内投与した（初回承認時の用法及び用量）注）。投与24、52、76、102、130週時のアミロイドPET検査により測定したアミロイドβプラークの除去がプラセボ切り替え基準※に該当した患者は、ドナネマブからプラセボへ二重盲検下で変更した。 ※ アミロイドPET検査により測定したアミロイドβプラーク蓄積が、いずれか1回の測定で11センチロイド未満、又は連続する2回の測定で11以上25センチロイド未満と定義した。 注）ドナネマブの用法及び用量は「通常、成人にはドナネマブ（遺伝子組換え）として初回は350mg、2回目は700mg、3回目は1050mg、その後は1回1400mgを4週間隔で、少なくとも30分かけて点滴静注する。」である。 |
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安全性 |
本試験における有害事象発現割合はドナネマブ群で89.0%（759/853例）、プラセボ群で82.2%（718/874例）であった。 |
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上記の試験について一部承認外の成績が含まれますが、承認時評価資料のためご紹介しています。 |
［引用元］
ケサンラ申請資料概要（2024年9月承認CTD：2.7.3.2.1.3.4.1）（承認時評価資料）
ケサンラ申請資料概要（2024年9月承認CTD：2.7.3.3.3）（承認時評価資料）
ケサンラ申請資料概要（2024年9月承認CTD：2.5.4.4.2）（承認時評価資料）
ケサンラ申請資料概要（2024年9月承認CTD：2.7.6.5、付録表 2.7.6.5-1）（承認時評価資料）
Sims JR, et al.: JAMA. 2023; 330: 512-527（CNS31698）
［略語］
CDR-GS＝認知症の重症度の評価ツール（6項目）
CDR-SB＝認知症の重症度の評価ツール（領域スコア）
EES集団＝評価可能な有効性集団
GLMM＝一般化線形混合モデル
iADRS＝ADCS-iADL（手段的日常生活機能）及びADAS-Cog13（認知機能）から構成され、アルツハイマー病の連続性を有する変化の観点から総合的な疾患の重症度を測定する評価尺度
MCI＝軽度認知障害
MMSE＝ミニメンタルステート検査
PET＝陽電子放出断層撮影法
Time-PMRM＝繰り返し測定による時間進行モデル
最終更新日: July 2025
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