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トルリシティ（デュラグルチド）1.5 mgの国内第Ⅲ相試験（GBGQ試験）の結果は？
1.5 mgの国内第Ⅲ相試験（GBGQ試験）の有効性及び安全性の結果は以下のとおりでした。
［解説］
※本試験には、一部国内承認外の用法及び用量を含む成績が含まれていますが、承認時評価資料のため紹介します
≪有効性≫
食事・運動療法に加えて、経口血糖降下薬単剤で血糖コントロール不十分な日本人2型糖尿病患者586例を対象に、デュラグルチド1.5 mg又は0.75 mgを週1回52週間皮下投与しました。前治療がDPP-4阻害剤の場合はデュラグルチド投与開始時にDPP-4阻害剤の投与を中止し、他の経口血糖降下薬の場合は当該薬剤の投与を継続しました。主要評価項目であるHbA1cのベースラインから投与26週時までの変化量及び副次評価項目であるHbA1cのベースラインから投与52週時までの変化量は、以下のとおり（表1）であり、デュラグルチド1.5 mg投与群のデュラグルチド0.75 mg投与群に対する優越性が示されました（MMRM、p<0.001）1,2,3）。
表1）HbA1c（%）のベースラインから投与26週時及び投与52週時までの変化量［ITT集団、26週時：EAS1、52週時：EAS2（GCP不適合例を除く）］2）
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1.5 mg投与群 （N=391） |
デュラグルチド 0.75 mg投与群 （N=195） |
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ベースライン （mean ± SD） |
8.68 ± 0.642 |
8.69 ± 0.669 |
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26週時変化量a （LS mean ± SE） |
-1.53 ± 0.043† |
-1.25 ± 0.060† |
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26週時群間差a （95%CI） |
-0.29 （-0.43、-0.14）* |
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52週時変化量a （LS mean ± SE） |
-1.50 ± 0.046† |
-1.19 ± 0.065† |
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52週時群間差a （95%CI） |
-0.31 |
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Mean：平均値、SD：標準偏差、LS Mean：最小二乗平均値、SE：標準誤差、CI：信頼区間
a：ベースライン後の測定値のMMRMモデル：変数=投与群、試験開始前の経口血糖降下薬の種類、来院時点及び投与群－来院時点の交互作用及びHbA1c値のベースライン値。無構造共分散構造を用いて被験者内変動をモデル化。
†：p<0.001（MMRM、ベースラインと比較）、*：p<0.001（MMRM、デュラグルチド0.75 mg投与群と比較）
参考情報：
副次評価項目である、体重のベースラインから投与26週時及び投与52週時までの変化量は、以下のとおり（表2）であり、デュラグルチド1.5 mg投与群とデュラグルチド0.75 mg投与群の間に有意差は認められませんでした3,4）。
表2）体重（kg）のベースラインから投与26週時及び投与52週時までの変化量［ITT集団、EAS2（GCP不適合例を除く）］4）
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（N=391） |
デュラグルチド （N=195） |
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ベースライン （mean ± SD） |
72.8 ± 13.93 |
71.3 ± 12.40 |
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26週時変化量a （LS mean ± SE） |
-0.3 ± 0.12† |
0.0 ± 0.16 |
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26週時群間差a （95%CI） |
-0.3 |
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52週時変化量a （LS mean ± SE） |
-0.5 ± 0.14* |
-0.2 ± 0.19 |
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52週時群間差a （95%CI） |
-0.3 |
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Mean：平均値、SD：標準偏差、LS Mean：最小二乗平均値、SE：標準誤差、CI：信頼区間
a：ベースライン後の測定値のMMRMモデル：変数=HbA1c値の層（低値及び高値）、投与群、試験開始前の経口血糖降下薬の種類、来院時点及び投与群－来院時点の交互作用及びHbA1c値のベースライン値。無構造共分散構造を用いて被験者内変動をモデル化。
†：p<0.05、*：p<0.001（MMRM、ベースラインと比較）
≪安全性≫
副次評価項目である、投与52週時（後観察期間を含む）の有害事象発現割合は以下のとおり（表3）でした。
表3）投与52週時の有害事象の要約［ITT集団、SS2（GCP不適合例を除く）］5）
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カテゴリーa |
（N=391） |
デュラグルチド0.75 mg投与群 （N=195） |
Total （N=586） |
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死亡3）b |
1（0.3） |
0 |
1（0.2） |
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重篤な有害事象3） |
15（3.8） |
7（3.6） |
22（3.8） |
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試験中止に至った有害事象 |
5（1.3） |
0 |
5（0.9） |
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治験薬の投与中止に至った有害事象3） |
18（4.6） |
7（3.6） |
25（4.3） |
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TEAEs3） |
299（76.5） |
143（73.3） |
442（75.4） |
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治験薬と関連のあるTEAEsc |
147（37.6） |
54（27.7） |
201（34.3） |
発現例数（%）
a 被験者は複数のカテゴリーにカウントされることがある。
b 死亡は重篤な有害事象及び有害事象による中止にも含まれる。
c 治験担当医師が判断した治験薬に関連があると考えられる事象を含む。
デュラグルチド1.5 mg投与群の1例がCOVID-19肺炎のため死亡しました。本事象は治験薬との因果関係なしと判断されました3,6）。
重篤な有害事象はデュラグルチド1.5 mg投与群では15例（直腸癌、骨髄炎、浮動性めまい、COVID-19、COVID-19肺炎、脳梗塞、子宮頸部癌第0期、滑液嚢腫、上腕骨骨折、延髄外側症候群、大腸ポリープ、肺水腫／うっ血性心不全／僧帽弁閉鎖不全症、手骨折、急性心筋梗塞、脳幹出血各1例）に認められました7,8）。デュラグルチド0.75 mg投与群では7例（狭心症、腎細胞癌、出血性胃潰瘍、膵癌、網膜出血、硝子体出血、虚血性大腸炎各1例）に認められました3,7）。
また、いずれかの投与群で5%以上の被験者に発現したTEAEの発現割合は以下のとおり（表4）でした。
表4）投与52週時にいずれかの投与群で5%以上の被験者に発現したTEAEの発現例数及び発現割合［ITT集団、SS2（GCP不適合例を除く）］3,9）
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基本語 |
デュラグルチド1.5 mg投与群 （N=391） |
デュラグルチド0.75 mg投与群 （N=195） |
Total （N=586） |
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便秘 |
49（12.5） |
17（8.7） |
66（11.3） |
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下痢 |
40（10.2） |
16（8.2） |
56（9.6） |
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発熱 |
39（10.0） |
14（7.2） |
53（9.0） |
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COVID-19 |
31（7.9） |
16（8.2） |
47（8.0） |
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悪心 |
35（9.0） |
9（4.6） |
44（7.5） |
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上咽頭炎 |
22（5.6） |
17（8.7） |
39（6.7） |
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腹部不快感 |
24（6.1） |
5（2.6） |
29（4.9） |
MedDRA Version 26.0 発現例数（%）
■低血糖症状の発現割合（GCP不適合例を除く）（副次評価項目）
投与52週時までに、デュラグルチドの単独療法では、レベル1の低血糖（血糖値54 mg/dL以上70 mg/dL未満）は認められませんでした3,10）。経口血糖降下薬との併用療法では、デュラグルチド1.5 mg投与群で6/243例（2.5%）、デュラグルチド0.75 mg投与群で2/121例（1.7%）にレベル1の低血糖が認められました。内訳はデュラグルチド1.5 mg投与群でスルホニルウレア（SU）剤3/40例（7.5%）、グリニド薬2/41例（4.9%）、及びSGLT-2阻害薬1/40例（2.5%）、デュラグルチド0.75 mg投与群でSU剤1/19例（5.3%）、及びグリニド薬1/20例（5.0%）でした10）。
デュラグルチド1.5 mg投与群でSU剤との併用療法を受けた被験者1例にレベル2の低血糖（血糖値54 mg/dL未満）が認められました3,11）。本事象は、安全性の後観察期間に発現しました11）。
レベル3の低血糖（重症低血糖）3）※1及び夜間低血糖※2は認められませんでした12,13）。
※1：重症低血糖は、精神又は身体状態の変化が認められ、低血糖の治療に介助を要する高度の事象である14）。
※2：夜間低血糖は、夜間及び睡眠中に起こり得るあらゆる低血糖事象である（重症低血糖を含む）14）。
※国内で承認されている用法及び用量は、「通常、成人には、デュラグルチド（遺伝子組換え）として、0.75 mgを週に1回、皮下注射する。なお、患者の状態に応じて1.5 mgを週に1回投与に増量できる。」です1）。
［引用元］
トルリシティ1.5 mg申請資料概要CTD2.7.3.3.2.1（承認時評価資料）
Morioka T, Takeuchi M, Ozeki A, Emoto M. A randomized, double-blind trial assessing the efficacy and safety of two doses of dulaglutide in Japanese participants with type 2 diabetes (AWARD-JPN). Diabetes Obes Metab. 2024;1-9.（HMN30805）
トルリシティ1.5 mg申請資料概要CTD2.7.3.3.2.3（承認時評価資料）
トルリシティ1.5 mg申請資料概要CTD2.7.4.2.1.1（承認時評価資料）
トルリシティ1.5 mg申請資料概要CTD2.7.4.2.1.3（承認時評価資料）
トルリシティ1.5 mg申請資料概要CTD2.7.4.2.1.4（承認時評価資料）
トルリシティ1.5 mg申請資料概要CTD2.7.6.2.4付録表A 2.7.6.2-3（承認時評価資料）
トルリシティ1.5 mg申請資料概要CTD2.7.6.2.2（承認時評価資料）
トルリシティ1.5 mg申請資料概要CTD2.7.4.2.1.7.1.2（承認時評価資料）
トルリシティ1.5 mg申請資料概要CTD2.7.4.2.1.7.1.3（承認時評価資料）
トルリシティ1.5 mg申請資料概要CTD2.7.4.2.1.7.1.4（承認時評価資料）
トルリシティ1.5 mg申請資料概要CTD2.7.4.2.1.7.1.5（承認時評価資料）
トルリシティ1.5 mg申請資料概要CTD2.7.4.2.1.7.1.1（承認時評価資料）
［略語］
COVID-19=新型コロナウイルス感染症
DPP-4=ジペプチジルペプチダーゼ4
EAS1=Efficacy analysis set for Period I
EAS2=Efficacy analysis set for Period I and II
GCP=医薬品の臨床試験の実施基準
ITT=intent to treat
MedDRA=ICH国際医薬用語集
MMRM（mixed effects model with repeated measurements）=繰り返し測定値に関する混合効果モデル
SGLT-2=ナトリウム・グルコース共役輸送体2
SS2=Safety analysis set for Period I and II
TEAE=treatment-emergent adverse event
最終更新日: October 2024
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