以下は適正使用情報として、本邦の承認事項以外の情報が含まれる場合がございます。薬剤使用に際して、ケサンラ 製品ページ にある最新の電子添付文書をご確認ください
アミロイド除去が達成された後、なぜケサンラ（ドナネマブ）は投与完了できるのか？
ドナネマブ開発の基となっているアミロイドカスケード 仮説は、脳内のアミロイドβプラークの除去が、アルツハイマー病の病態進行の抑制と臨床症状の悪化抑制につながることを示唆しています。 AACI 試験では、アミロイドβプラーク蓄積がプラセボ切り替え基準を下回った患者、アミロイドβプラーク除去を達成した患者のドナネマブ治療完了後の有効性を検討し、アミロイドβプラーク除去後も、臨床的進行の抑制が継続すると推測されたことから、投与継続は不要と考えられました。
［解説］
ドナネマブは、アミロイドカスケード仮説1,2)に基づいて開発されています。アミロイドカスケード仮説は、アルツハイマー病の病態の初期に起こる不可欠のイベントがアミロイドβプラークの生成及び沈着であるとしており、アミロイドβプラークの除去が、アルツハイマー病の病態進行の抑制と臨床症状の悪化抑制につながることを示唆しています1,2)。
ドナネマブは、脳内の不溶性アミロイドβプラークにのみ存在すると考えられるN3pG Aβ（N末端第3残基がピログルタミル化されたアミロイドβ）を標的とするヒト化免疫グロブリンG サブクラス1（IgG1）モノクローナル抗体です3)。ドナネマブは、N3pG Aβに結合し、ミクログリアによる貪食作用を介したアミロイドβプラーク除去を促進すると考えられています3)。
このような作用機序に基づき、国際共同第Ⅲ相試験TRAILBLAZER-ALZ 2（AACI）試験及び海外第Ⅱ相試験TRAILBLAZER-ALZ（AACG）試験では、実臨床でアミロイドβプラークが除去された場合に、ドナネマブ投与を完了することを想定し、アミロイドPET検査でプラセボ投与への切り替え基準に合致した患者ではドナネマブ※1注）の投与を完了することとしました。
AACI試験では、アミロイドPET検査によるアミロイドβプラーク除去（プラセボ切り替え基準）を達成したタウ蓄積が軽度から中等度及び高度の全体集団のドナネマブ群注）において、52週時より前にプラセボ投与に切り替えた集団、52週時又はそれ以降にプラセボ投与に切り替えた集団、76週時までプラセボへの切り替えを実施しなかった集団を対象に、認知症重症度スコア（CDR-SB）のベースラインからの変化量を評価しました。
その結果、CDR-SBのベースラインから76週時までの変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は、ドナネマブ群注）（52週時より前に切り替え、52週時又はそれ以降に切り替え、76週時まで切り替えなし）はそれぞれ1.78±0.22、1.41±0.18、1.73±0.12、プラセボ群2.31±0.09でした。ドナネマブ群注）とプラセボ群の変化量の群間差（95%信頼区間）はそれぞれ－0.52（－0.98，－0.06）、－0.90（－1.28，－0.52）、－0.57（－0.86，－0.29）であり（p＝0.027、p＜0.001、p＜0.001、多重性の調整なし、NCS2）、進行抑制率はそれぞれ22.6%、39.0%、24.8%でした（図）4)。
※1 AACI試験及びAACG試験のドナネマブ群では、ドナネマブを最初の3回は1回700mg、以降は1回1400mgを4週間隔で静脈内投与した（初回承認時の用法及び用量）。
図)認知症重症度スコア（CDR-SB）※1のベースラインから76週時までの変化量
［サブグループ解析：アミロイドβプラーク除去（プラセボ切り替え基準）※2を達成した患者（事後解析）］
［タウ蓄積が軽度から中等度及び高度の全体集団（EES集団）］
※1 認知症の重症度（認知機能及び日常生活機能）を評価するスケール。6項目、合計スコアは0から18の範囲をとり、スコア高値は障害の程度がより大きい。
※2 アミロイドPET検査により測定したアミロイドβプラーク蓄積が、いずれか1回の測定で11センチロイド未満、又は連続する2回の測定で11以上25センチロイド未満と定義した。
※3 プラセボ群は全体の結果を示している。
この結果をはじめとするドナネマブによる疾患進行の遅延や抑制を評価した結果から、ドナネマブ投与によりアミロイドβプラークが除去された後は、投与継続が不要であると考えられました。よって、用法及び用量に関連する注意には、「本剤投与中にアミロイドβプラークの除去が確認された場合は、その時点で本剤の投与を完了すること」と記載されています3)。
注）ドナネマブの用法及び用量は「通常、成人にはドナネマブ（遺伝子組換え）として初回は350mg、2回目は700mg、3回目は1050mg、その後は1回1400mgを4週間隔で、少なくとも30分かけて点滴静注する。」です。
【AACI：TRAILBLAZER-ALZ 2試験の概要】3,5,6)
|
試験デザイン |
第Ⅲ相、多施設共同、無作為化、並行群間、二重盲検、プラセボ対照試験 |
|
対象 |
PET検査により脳内にアミロイドβプラーク沈着及びタウ蓄積が認められた早期アルツハイマー病患者（アルツハイマー病による軽度認知障害及び軽度の認知症患者） ・無作為化例数（タウ蓄積が軽度から中等度及び高度の全体集団）：1736例（ドナネマブ群860例、プラセボ群876例）［うち日本人88例（ドナネマブ群45例、プラセボ群43例）］ （タウ蓄積が軽度から中等度の集団）：1182例（ドナネマブ群588例、プラセボ群594例）［うち日本人76例（ドナネマブ群40例、プラセボ群36例）］ |
|
方法 |
対象をプラセボ群又はドナネマブ群のいずれかに1：1の比で無作為に割り付けた。割り付けの層別因子には、実施医療機関及びタウ蓄積（軽度～中等度、高度）を用いた。ドナネマブ群では、最初の3回はドナネマブ700mgを、4回目以降はドナネマブ1400mgを4週間ごとに最長72週間静脈内投与した（初回承認時の用法及び用量）注）。投与24、52、76、102、130週時のアミロイドPET検査により測定したアミロイドβプラークの除去がプラセボ切り替え基準※に該当した患者は、ドナネマブからプラセボへ二重盲検下で変更した。 ※ アミロイドPET検査により測定したアミロイドβプラーク蓄積が、いずれか1回の測定で11センチロイド未満、又は連続する2回の測定で11以上25センチロイド未満と定義した。 注）ドナネマブの用法及び用量は「通常、成人にはドナネマブ（遺伝子組換え）として初回は350mg、2回目は700mg、3回目は1050mg、その後は1回1400mgを4週間隔で、少なくとも30分かけて点滴静注する。」である。 |
|
安全性 |
本試験における有害事象発現割合はドナネマブ群で89.0%（759/853例）、プラセボ群で82.2%（718/874例）であった。 |
|
上記の試験について一部承認外の成績が含まれますが、承認時評価資料のためご紹介しています。 |
［引用元］
松村晃寛: 認知症ハンドブック 第2版. 中島健二ほか編, 医学書院, 2020, p516-517
小野賢二郎: 認知症診療 実践ハンドブック 改訂2 版, 山田正仁 編, 中外医学社, 2021, p25-26
ケサンラ申請資料概要（2024年9月承認CTD：2.7.3.2.1.3.3.1）（承認時評価資料）
ケサンラ申請資料概要（2024年9月承認CTD：2.7.6.5、付録表 2.7.6.5-1）（承認時評価資料）
Sims JR, et al.: JAMA. 2023; 330: 512-527（CNS31698）
［略語］
AChE阻害薬＝アセチルコリンエステラーゼ阻害薬
CDR-SB＝認知症の重症度の評価ツール（領域スコア）
EES＝評価可能な有効性集団
IgG1＝免疫グロブリンGサブクラス1
NCS＝自然3次スプライン
NCS2＝自由度2の自然3次スプライン
N3pG Aβ＝N末端第3残基がピログルタミル化されたアミロイドβ
PET＝陽電子放出断層撮影法
最終更新日: July 2025
この情報はお役に立ちましたか？
お探しの情報が見つからない場合は、こちら よりお問い合わせください。