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ケサンラ（ドナネマブ）の臨床試験における「ARIA」の発現機序、発現状況（発現頻度、症状、発現時期、消失/安定化までの期間）は？
ARIAの発現機序は血管透過性の亢進により、蛋白液や血球成分が血管外に滲出すると考えられており、抗アミロイドβ抗体製剤 投与によるARIAのリスクの増大が報告されています。ドナネマブの臨床試験におけるARIAの発現割合はARIA-Eが24.0%、ARIA-Hが31.4%でした。ARIAの主な随伴症状は頭痛などでした。ARIA-E関連事象の多くは治療開始24週以内に発現し、多くの重篤なARIA-E関連事象は治療開始12 週以内に発現しました。なおARIA-E関連事象の消失までの期間の中央値は約9週間でした。
［解説］
《発現機序》
アミロイド関連画像異常（ARIA）の発現機序として、血管透過性の亢進により、蛋白液や血球成分が血管外に滲出するという病態生理学的メカニズムが考えられています1,2）。アルツハイマー病の自然経過に伴い起こりうる事象ですが、抗アミロイドβ抗体の投与によって、ARIAのリスクが増大することが報告されています3-6）。
《AACQ試験におけるARIA関連事象の発現状況》7)
海外第Ⅲ相試験TRAILBLAZER-ALZ 6（AACQ）試験では、アルツハイマー病による軽度認知障害及び軽度の認知症の患者842例が治験薬を投与されました（安全性解析対象集団※1、投与76週時）。ARIA関連事象※2,3の発現割合は、350mg開始群※4で28.8%（61/212例）、700mg開始群※5注）で34.3%（71/207例）でした（表1）。
また、MRI検査に基づくARIA-E関連事象の重症度は、350mg開始群では700mg開始群注）と比較して軽度であり、有意差が認められました（p=0.015、CMH検定）（表2）。
※1 無作為化後、治験薬を1回以上投与したすべての患者。
※2 MRI画像所見又は治験担当医師の報告に基づくARIA-E（アミロイド関連画像異常-浮腫/滲出液貯留、脳浮腫、血管原性脳浮腫）。
※3 MRI画像所見又は治験担当医師の報告に基づくARIA-H（アミロイド関連画像異常-微小出血及びヘモジデリン沈着、脳幹微小出血、小脳微小出血、脳ヘモジデリン沈着、脳微小出血、脳表ヘモジデリン沈着症）。
※4 ドナネマブを初回は350mg、2回目は700mg、3回目は1050mg、以降は1回1400mgを4週間隔で静脈内投与。
※5 ドナネマブを最初の3回は1回700mg、以降は1回1400mgを4週間隔で静脈内投与（初回承認時の用法及び用量）。
表1）投与76週時におけるARIA関連事象※1,2及び脳出血※3の要約（AACQ試験、安全性解析対象集団※4）7)
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350mg開始群 （n=212） |
700mg開始群注） （n=207） |
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ARIA関連事象※1,2 |
61（28.8） |
71（34.3） |
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ARIA-E関連事象※1 |
33（15.6） |
50（24.2） |
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症候性 |
6（2.8） |
10（4.8） |
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重篤な有害事象 |
1（0.5） |
0（0.0） |
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投与中止に至った有害事象 |
3（1.4） |
2（1.0） |
|
死亡 |
0（0.0） |
0（0.0） |
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ARIA-H関連事象※2 |
54（25.5） |
57（27.5） |
|
症候性 |
1（0.5） |
1（0.5） |
|
重篤な有害事象 |
0（0.0） |
0（0.0） |
|
投与中止に至った有害事象 |
2（0.9） |
2（1.0） |
|
死亡 |
0（0.0） |
0（0.0） |
|
脳出血※3 |
2（0.9） |
1（0.5） |
|
重篤な有害事象 |
1（0.5） |
0（0.0） |
|
投与中止に至った有害事象 |
2（0.9） |
1（0.5） |
|
死亡 |
1（0.5）※5 |
0（0.0） |
例数（%） MedDRA/J version 27.1
※1 MRI画像所見又は治験担当医師の報告に基づくARIA-E（アミロイド関連画像異常-浮腫/滲出液貯留、脳浮腫、血管原性脳浮腫）。
※2 MRI画像所見又は治験担当医師の報告に基づくARIA-H（アミロイド関連画像異常-微小出血及びヘモジデリン沈着、脳幹微小出血、小脳微小出血、脳ヘモジデリン沈着、脳微小出血、脳表ヘモジデリン沈着症）。
※3 MRI画像所見又は治験担当医師の報告に基づく脳出血（脳出血、出血性卒中）。10mm超の脳内出血を脳出血と定義した。
※4 無作為化後、治験薬を1回以上投与したすべての患者。
※5 漸増投与期間（投与開始後16週まで）後に発症した右中大脳動脈領域の急性期脳梗塞に対する血栓溶解剤投与後の脳出血により死亡。治験担当医師により治験薬との因果関係はないと判断された。
表2）投与76週時におけるARIA関連事象の重症度（AACQ試験、安全性解析対象集団※1）7)
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350mg開始群 （n=212） |
700mg開始群注） （n=207） |
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ARIA-E関連事象 |
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MRI検査に基づく重症度※2
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なし |
179（84.4） |
157（75.8） |
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軽度 |
13（6.1） |
17（8.2） |
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中等度 |
20（9.4） |
29（14.0） |
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重度 |
0（0.0） |
4（1.9） |
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p値※3 |
0.015 |
||
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ARIA-H関連事象 |
|
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|
MRI検査に基づく重症度※2
|
なし |
158（74.5） |
152（73.4） |
|
軽度 |
36（17.0） |
29（14.0） |
|
|
中等度 |
9（4.2） |
13（6.3） |
|
|
重度 |
9（4.2） |
13（6.3） |
|
|
p値※3 |
0.366 |
||
例数（%） MedDRA/J version 27.1
※1 無作為化後、治験薬を1回以上投与したすべての患者。
※2 3段階評価を用いた画像所見に基づく。
※3 CMH検定。なし/軽度/中等度/重度の4分類の分布について、2群間に違いがあるかどうかを評価した。
《AACQ試験におけるARIA-E関連事象の主な症状》7)
AACQ試験の投与76週時において、症候性ARIA-E関連事象※1で報告された主な症状※2は、頭痛でした（表3）。
表3）投与76週時におけるARIA-E関連事象※1で報告された主な症状※2（AACQ試験、安全性解析対象集団※3）7)
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350mg開始群 （n=212） |
700mg開始群注） （n=207） |
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症候性ARIA-E関連事象 |
6（2.8） |
10（4.8） |
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頭痛 |
3（1.4） |
6（2.9） |
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錯乱状態 |
1（0.5） |
0（0.0） |
|
脳卒中 |
1（0.5） |
0（0.0） |
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頭部不快感 |
1（0.5） |
0（0.0） |
|
視力障害 |
1（0.5） |
0（0.0） |
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歩行障害 |
1（0.5） |
1（0.5） |
|
平衡障害 |
0（0.0） |
1（0.5） |
|
振戦 |
0（0.0） |
1（0.5） |
|
意識変容状態 |
0（0.0） |
1（0.5） |
|
うつ病 |
0（0.0） |
1（0.5） |
|
視野欠損 |
0（0.0） |
1（0.5） |
例数（%） MedDRA/J version 27.1
※1 MRI画像所見又は治験担当医師の報告に基づくARIA-E（アミロイド関連画像異常－浮腫/滲出液貯留、脳浮腫、血管原性脳浮腫）。
※2 医師の報告に基づく。
《AACI試験及びAACQ試験におけるARIA-E関連事象の発現時期》7,8)
国際共同第Ⅲ相試験TRAILBLAZER-ALZ 2（AACI）試験において、ドナネマブ群※1注）のARIA-E関連事象※2の多くは、治療開始24週以内に発現し、また重篤なARIA-E関連事象の多くは、治療開始12週以内に発現しました（図1）7)。
※1 ドナネマブを最初の3回は1回700mg、以降は1回1400mgを4週間隔で静脈内投与（初回承認時の用法及び用量）。
※2 MRI画像所見又は治験担当医師の報告に基づくARIA-E（アミロイド関連画像異常-浮腫/滲出液貯留、脳浮腫、血管原性脳浮腫）。
図1）ARIA-E関連事象※1を発現したドナネマブ群注）の患者205例における、各投与回※2の全事象及び重篤な事象の初回発現割合（AACI試験、安全性解析対象集団※3）7)
※1 MRI画像所見又は治験担当医師の報告に基づくARIA-E（アミロイド関連画像異常-浮腫/滲出液貯留、脳浮腫、血管原性脳浮腫）。
※2 投与回は、各投与回から次の投与回の前日までの期間を示す。
※3 無作為化後、治験薬を1回以上投与したすべての患者。
AACQ試験の350mg開始群におけるARIA-E関連事象※1の初回発現時期は、図2の通りでした8)。
※1 MRI画像所見又は治験担当医師の報告に基づくARIA-E（アミロイド関連画像異常-浮腫/滲出液貯留、脳浮腫、血管原性脳浮腫）。
図2）ARIA-E関連事象※1を発現した350mg開始群の患者33例における、各投与回※2の全事象及び重篤な事象の初回発現割合（AACQ試験、安全性解析対象集団※3）8)
※1 MRI画像所見又は治験担当医師の報告に基づくARIA-E（アミロイド関連画像異常-浮腫/滲出液貯留、脳浮腫、血管原性脳浮腫）。
※2 投与回は、各投与回から次の投与回の前日までの期間を示す。
※3 無作為化後、治験薬を1回以上投与したすべての患者。
《AACQ試験におけるARIA-E関連事象の転帰と消失までの期間》7)
AACQ試験の投与76週時において、ARIA-E関連事象※1が発現した350mg開始群の患者33例の転帰は、消失が93.9%（31/33例）、非消失が6.1%（2/33例）でした。ARIA-E関連事象※1の転帰・消失時期は表4の通りです。
※1 MRI画像所見又は治験担当医師の報告に基づくARIA-E（アミロイド関連画像異常-浮腫/滲出液貯留、脳浮腫、血管原性脳浮腫）。
表4）ARIA-E関連事象※1の転帰と消失までの期間（AACQ試験、安全性解析対象集団※2）7)
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350mg開始群 （n=212） |
700mg開始群注） （n=207） |
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ARIA-E関連事象の発現割合 |
33（15.6） |
50（24.2） |
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転帰※3
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消失 |
31（93.9） |
50（100.0） |
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非消失 |
2（6.1） |
0（0.0） |
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各投与期で初発のARIA-E関連事象の消失時期※4 |
発現後12週以内 |
19（57.6） |
25（50.0） |
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発現後12週超20週以内 |
1（3.0） |
1（2.0） |
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発現後20週超 |
11（33.3） |
24（48.0） |
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非消失 |
2（6.1） |
0（0.0） |
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欠測※5 |
0（0.0） |
0（0.0） |
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例数（%）※6 MedDRA/J version 27.1
※1 MRI画像所見又は治験担当医師の報告に基づくARIA-E（アミロイド関連画像異常-浮腫/滲出液貯留、脳浮腫、血管原性脳浮腫）。
※2無作為化後、治験薬を1回以上投与したすべての患者。
※3 MRI画像に基づくすべての記録が「消失」、かつ治験担当医師の報告に基づくすべての記録が「回復又は消失」である場合、転帰を「消失」とした。それ以外の転帰を「非消失」とした。
※4 MRI画像に基づく。
※5各投与期における初発のARIA-E関連事象の消失時期をMRI画像に基づくARIA-E関連事象の発現で判断しているため、治験担当医師の報告に基づくARIA-E関連事象のみを発現した場合は「欠測」とした。
※6 ARIA-E関連事象の発現割合の分母は解析対象集団の患者数とした。その他の分母はARIA-E関連事象を発現した患者数とした。
《AACI試験及びAACQ試験におけるARIA-H関連事象の発現時期》7,8)
AACI試験において、ドナネマブ群※1注）で認められたMRI検査に基づくARIA-H関連事象※2の初回発現の71%は、治療開始24週以内に観察されました7)。
AACQ試験の投与76週時において、350mg開始群で認められたMRI検査に基づくARIA-H関連事象※2の初回発現の74.1%は、治療開始24週以内に観察されました8)。
※1 ドナネマブを最初の3回は1回700mg、以降は1回1400mgを4週間隔で静脈内投与（初回承認時の用法及び用量）。
※2 MRI画像所見又は治験担当医師の報告に基づくARIA-H（アミロイド関連画像異常-微小出血及びヘモジデリン沈着、脳幹微小出血、小脳微小出血、脳ヘモジデリン沈着、脳微小出血、脳表ヘモジデリン沈着症）。
《Dona-PCにおける重度のARIA-H関連事象の安定化》9)
海外第Ⅱ相試験 TRAILBLAZER-ALZ（AACG）試験及びAACI試験（二重盲検投与期間）における安全性解析対象集団を解析した結果、MRIに基づいた重度のARIA-H関連事象※1を発現したドナネマブ群※2注）の患者の78.4%（80/102例）は、画像所見上の安定化が確認されました（表5）9）。
※1 MRI画像所見又は治験担当医師の報告に基づくARIA-H（アミロイド関連画像異常-微小出血及びヘモジデリン沈着、脳幹微小出血、小脳微小出血、脳ヘモジデリン沈着、脳微小出血、脳表ヘモジデリン沈着症）。
※2 ドナネマブを最初の3回は1回700mg、以降は1回1400mgを4週間隔で静脈内投与（初回承認時の用法及び用量）。
表5）重度のARIA-H関連事象※1の安定化（Dona-PC、安全性解析対象集団※2）9)
※1 MRI画像所見又は治験担当医師の報告に基づくARIA-H（アミロイド関連画像異常-微小出血及びヘモジデリン沈着、脳幹微小出血、小脳微小出血、脳ヘモジデリン沈着、脳微小出血、脳表ヘモジデリン沈着症）。
※2 無作為化後、治験薬を1回以上投与したすべての患者。
※3 パーセンテージはMRI検査に基づいた重度のARIA-H関連事象を発現した患者数を分母とした。
※4 ARIA-H関連事象の治療のために投与される薬剤と定義。
※5 ARIA-H関連事象の症状の重症度は、有害事象（MedDRA LLT）の報告又はAACN試験の症例報告書に基づく。
※6 パーセンテージは重度の微小出血を発現した患者数を分母とした。
※7 パーセンテージは重度の脳表ヘモジデリン沈着を発現した患者数を分母とした。
注）ドナネマブの用法及び用量は「通常、成人にはドナネマブ（遺伝子組換え）として初回は350mg、2回目は700mg、3回目は1050mg、その後は1回1400mgを4週間隔で、少なくとも30分かけて点滴静注する。」です。
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上記の試験について一部承認外の成績が含まれますが、承認時評価資料のためご紹介しています。 |
Barakos J, et al.: AJNR Am J Neuroradiol. 2013; 34: 1958-1965（CNS31743）
Cogswell PM, et al.: AJNR Am J Neuroradiol. 2022; 43: E19-E35（CNS31744）
Salloway S, et al.: JAMA Neurol. 2022; 79: 13-21（CNS31745）
Sperling R, et al.: Lancet Neurol. 2012; 11: 241-249（CNS31746）
Carlson C, et al.: Alzheimers Dement （Amst）. 2016; 2: 75-85（CNS31747）
Ketter N, et al.: J Alzheimers Dis. 2017; 57: 557-573（CNS31748）
社内資料（治験総括報告書AACQ試験）
ケサンラ申請資料概要（2024年9月承認CTD：2.7.4.5.9.1.3.2）
［略語］
ARIA＝アミロイド関連画像異常
ARIA-E＝アミロイド関連画像異常-浮腫/滲出液貯留
ARIA-H＝アミロイド関連画像異常-脳微小出血・脳表ヘモジデリン沈着症
CMH＝Cochran-Mantel-Haenszel
Dona-PC＝AACI試験のプラセボ対照、二重盲検投与期間及びAACG試験（ドナネマブ群はドナネマブ単独投与群のみを含めた）を統合した解析データセット
MedDRA＝医薬品規制調和国際会議（ICH）国際医薬用語集
MRI＝核磁気共鳴画像
最終更新日: August 2025
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