ケサンラ ® （ドナネマブ（遺伝子組換え））
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ケサンラ（ドナネマブ）の日本人における有効性や安全性は？
AACI試験の日本人サブグループにおいて、iADRSのベースラインから投与76週時の変化量をドナネマブ群とプラセボ群で比較したときの群間差は4.43であり、全体集団（2.92）と類似した有効性が示されたことから日本人の早期アルツハイマー病患者におけるドナネマブによる臨床的進行の抑制が示唆されました。 日本人サブグループの有害事象の発現割合はドナネマブ群48.9%（22/45 例）、プラセボ群20.9%（9/43例）でした。プラセボ群に比較してドナネマブ群でARIAの発現割合が高いなど全体集団と同様でした。
［解説］
国際共同第Ⅲ相試験TRAILBLAZER-ALZ 2（AACI）試験において事前に規定されていた、日本人の有効性及び安全性を検討したサブグループ解析の結果は、以下の通りです。
《日本人解析対象集団》
タウ蓄積が軽度から中等度及び高度の全体集団（全体集団）は1736例（ドナネマブ群860例、プラセボ群876例）で、そのうち日本人は88例（ドナネマブ群45例、プラセボ群43例）でした。また、タウ蓄積が軽度から中等度の集団（軽度/中等度タウ蓄積集団）は1182例（ドナネマブ群588例、プラセボ群594例）で、そのうち日本人は76例（ドナネマブ群40例、プラセボ群36例）でした1)。
なお、日本人で試験を完了した患者は、ドナネマブ群38例（84.4%）、プラセボ群36例（83.7%）でした1)。
《日本人サブグループにおける有効性》
全体集団又は軽度/中等度タウ蓄積集団の日本人サブグループにおける、76週時の認知機能＋iADLスコア（iADRS）、認知症重症度スコア（CDR-SB）、早期ADLスコア（ADCS-iADL）及びアルツハイマー病の認知機能スコア（ADAS-Cog13）のベースラインからの変化量について、ドナネマブ群とプラセボ群で比較しました（表1）1)。
認知機能及び日常生活機能を評価するiADRSの76週時のベースラインからの変化量のドナネマブ群とプラセボ群の2群の最小二乗平均値の差及び進行抑制率※1は、全体集団では4.43及び38.8%、軽度/中等度タウ蓄積集団では3.99及び40.2%でした（多重性の調整なし、NCS2）1)。
《全体集団と日本人サブグループの有効性の比較》
全体集団と日本人サブグループにおける、76週時のiADRS、CDR-SB、ADCS-iADL及びADAS-Cog13のベースラインからの変化量について、ドナネマブ群とプラセボ群で比較しました（表2）1,2)。
全体集団における76週時のiADRSのベースラインからの変化量のドナネマブ群とプラセボ群の2群の最小二乗平均値の差及び進行抑制率※1は、全体集団では2.92及び22%、日本人サブグループでは4.43及び39%でした（表2①）1,2)。
また、軽度/中等度タウ蓄積集団では、全体集団では3.25及び35%、日本人サブグループでは3.99及び40%でした（表2②）1,2)。
日本人サブグループにおける有効性は、全体集団と類似しており、日本人の早期アルツハイマー病患者においても、ドナネマブ投与による臨床的進行の抑制が示唆されました1,2)。
なお、一部の有効性評価項目（軽度/中等度タウ蓄積集団のCDR-SB）で一貫した結果が得られなかった理由として、日本人サブグループの症例数が限られており、外れ値の影響が大きかったことが考えられました1)。
《日本人サブグループにおける有害事象の概要》
安全性解析対象集団※1の日本人サブグループにおける、有害事象※2、副作用※2、重篤な有害事象※2、投与中止に至った有害事象※2及び死亡の発現割合は、表3の通りです1)。
日本人サブグループの有害事象発現状況は、プラセボ群に比較してドナネマブ群でアミロイド関連画像異常（ARIA）の発現割合が高いなど、全体集団と同様でした（表4）1)。
主な有害事象（ドナネマブ群で5%以上に発現した事象）は、ドナネマブ群ではアミロイド関連画像異常‐脳微小出血・脳表ヘモジデリン沈着症（ARIA-H）26.7%（12/45例）、アミロイド関連画像異常‐浮腫/滲出液貯留（ARIA-E）22.2%（10/45例）、注入に伴う反応6.7%（3/45例）、プラセボ群ではARIA-H 7.0%（3/43例）、ARIA-E 2.3%（1/43例）、注入に伴う反応0例でした（表4）1,3)。
重篤な有害事象は、ドナネマブ群で7例に8件（大腿骨骨折、肋骨骨折、脊椎圧迫骨折、COVID-19、気胸、大腸ポリープ、食欲減退、慢性腎臓病各1件）、プラセボ群で8例に9件（外傷性気胸、手首関節骨折、腎盂腎炎、膀胱癌、直腸癌、睡眠時無呼吸症候群、心房細動、医療機器使用部位疼痛、心電図ＱＴ延長各1件）でした3)。
投与中止に至った有害事象は、ドナネマブ群4例（ARIA-E 2例、注入に伴う反応2例）、プラセボ群3例（ARIA-E、心電図ＱＴ延長、直腸癌各1例）でした3)。
表3）日本人サブグループにおける有害事象※2の概要
＜サブグループ解析＞（二重盲検投与期、安全性解析対象集団※1）1)
|
有害事象 |
日本人サブグループ |
|
|
ドナネマブ群（n=45） |
プラセボ群（n=43） |
|
|
すべての有害事象 |
41 （91.1） |
33 （76.7） |
|
副作用 |
22 （48.9） |
9 （20.9） |
|
重篤な有害事象 |
7 （15.6） |
8 （18.6） |
|
投与中止に至った有害事象 |
4 （8.9） |
3 （7.0） |
|
死亡 |
0 |
0 |
発現例数（%）
表4）日本人サブグループにおける主な有害事象※2（ドナネマブ群で5%以上に発現した事象）
＜サブグループ解析＞（二重盲検投与期、安全性解析対象集団※1）1)
|
有害事象※3 |
日本人サブグループ |
|
|
ドナネマブ群（n=45） |
プラセボ群（n=43） |
|
|
神経系障害 |
22 （48.9） |
9 （20.9） |
|
ARIA-H |
12 （26.7） |
3 （7.0） |
|
ARIA-E |
10 （22.2） |
1 （2.3） |
|
感染症および寄生虫症 |
12 （26.7） |
12 （27.9） |
|
COVID-19 |
6 （13.3） |
2 （4.7） |
|
上咽頭炎 |
3 （6.7） |
1 （2.3） |
|
傷害、中毒および処置合併症 |
11 （24.4） |
11 （25.6） |
|
注入に伴う反応 |
3 （6.7） |
0 |
|
筋骨格系および結合組織障害 |
14 （31.1） |
4 （9.3） |
|
関節痛 |
5 （11.1） |
0 |
|
背部痛 |
3 （6.7） |
1 （2.3） |
発現例数（%）
MedDRA/J version 25.1
※1 無作為化後、治験薬を1 回以上投与したすべての患者。
※2 治験薬の初回投与日から、二重盲検投与期間終了後57日又は継続投与期間での治験薬の初回投与前日のいずれか早い方までに発現した、治験薬の投与開始後に新たに発現又は重症度が悪化した有害事象（副作用は治験薬との因果関係が否定できない有害事象）。
※3 MedDRAの器官別大分類及び基本語。
《日本人サブグループにおけるアミロイド関連画像異常（ARIA）の発現割合》
安全性解析対象集団※1の日本人サブグループにおける、ARIAの発現割合は、表5の通りです。
また、日本人サブグループのAPOEε4キャリア別のMRIに基づくARIA発現割合は表6の通りです4)。
なお、表5のARIA-Eはアミロイド関連画像異常-浮腫/滲出液貯留、脳浮腫、血管原性脳浮腫、ARIA-Hはアミロイド関連画像異常-微小出血及びヘモジデリン沈着、脳幹微小出血、小脳微小出血、脳ヘモジデリン沈着、脳微小出血、脳表ヘモジデリン沈着症を集計しています。
表5）日本人サブグループにおけるARIAの発現割合
＜サブグループ解析＞（二重盲検投与期、安全性解析対象集団※1）1)
|
有害事象 |
日本人サブグループ |
|
|
ドナネマブ群（n=45） |
プラセボ群（n=43） |
|
|
ARIA |
18 （40.0） |
6 （14.0） |
|
重篤なARIA |
0 |
0 |
|
ARIA-E※2 |
10 （22.2） |
1 （2.3） |
|
症候性ARIA-E |
1 （2.2） |
0 |
|
ARIA-Eによる投与中止 |
2 （4.4） |
1 （2.3） |
|
ARIA-H※3 |
16 （35.6） |
5 （11.6） |
|
ARIA-Eを伴わないARIA-H |
8 （17.8） |
5 （11.6） |
|
脳微小出血 |
11 （24.4） |
4 （9.3） |
|
脳表ヘモジデリン沈着症 |
7 （15.6） |
1 （2.3） |
|
1cmを超える脳出血※4 |
0 |
0 |
発現例数（%）
MedDRA version 25.1
※1 無作為化後、治験薬を1 回以上投与したすべての患者。
※2 MRI画像所見又は治験担当医師の報告に基づくARIA-E（アミロイド関連画像異常-浮腫/滲出液貯留、脳浮腫、血管原性脳浮腫）
※3 MRI画像所見又は治験担当医師の報告に基づくARIA-H（アミロイド関連画像異常-微小出血及びヘモジデリン沈着、脳幹微小出血、小脳微小出血、脳ヘモジデリン沈着、脳微小出血、脳表ヘモジデリン沈着症）
※4 MRI画像所見又は治験担当医師の報告に基づく1cm超の脳内出血（脳出血、出血性卒中）
表6) 日本人サブグループにおけるAPOEε4キャリア別のMRIに基づくARIA発現割合
＜サブグループ解析＞（二重盲検投与期、安全性解析対象集団）4)
例数（％）
※1 APOE e4キャリアステータスが欠落している被験者は除外している
※2 微小出血は、新たに発現した微小出血に基づく。脳表ヘモジデリン沈着は、新たに発現又は悪化した脳表ヘモジデリン沈着に基づく。
《日本人サブグループにおける注入に伴う反応、アナフィラキシー反応及び過敏症の発現割合》
安全性解析対象集団※1の日本人サブグループにおける、即時型の過敏症は、ドナネマブ群では注入に伴う反応6.7%（3例）、過敏症2.2%（1例）、蕁麻疹2.2%（1例）が認められ、プラセボ群では認められませんでした。注入に伴う反応を発現した2例は、ドナネマブの投与を中止しました。アナフィラキシー反応は、いずれの群でも認められませんでした1,5)。
※1 無作為化後、治験薬を1 回以上投与したすべての患者。
【AACI：TRAILBLAZER-ALZ 2試験の概要】6-8)
Sato S, et al.: Neurol Ther. 2024; 13: 677-695（CNS31752）
ケサンラ申請資料概要（CTD：2.7.3.3.3.1.1.2）（承認時評価資料）
ケサンラ申請資料概要（CTD：2.7.4.5.10.4）（承認時評価資料）
ケサンラ申請資料（CTD：Table APP.2.7.4.7.45）（承認時評価資料）
ケサンラ申請資料（CTD：2.7.4.5.10.5.3）（承認時評価資料）
ケサンラ申請資料概要（CTD：2.7.6.5）（承認時評価資料）
Sims JR, et al.: JAMA. 2023; 330: 512-527（CNS31698）
［略語］
ADAS-Cog13＝アルツハイマー病評価尺度認知下位尺度
ADCS-iADL＝手段的日常生活動作能力の評価尺度
ARIA=アミロイド関連画像異常
ARIA-E＝アミロイド関連画像異常-浮腫/滲出液貯留
ARIA-H＝アミロイド関連画像異常-脳微小出血・脳表ヘモジデリン沈着症
CDR-SB＝認知症の重症度の評価ツール（領域スコア）
CI＝信頼区間
COVID-19＝新型コロナウイルス感染症
EES＝評価可能な有効性集団
iADRS＝ADCS-iADL（手段的日常生活機能）及びADAS-Cog13（認知機能）から構成され、アルツハイマー病の連続性を有する変化の観点から総合的な疾患の重症度を測定する評価尺度
MedDRA＝医薬品規制調和国際会議（ICH）国際医薬用語集
MMRM＝繰り返し測定値に関する混合効果モデル
MRI＝核磁気共鳴画像
NCS2＝自由度2の自然3次スプライン
PET＝陽電子放出断層撮影法
SE＝標準誤差
TEAE＝治験薬の投与開始後に新たに発現又は重症度が悪化した有害事象
最終更新日: December 2024
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