＜肥満症＞ゼップバウンド（チルゼパチド）投与による甲状腺関連の安全性は？

［解説］

本試験には一部承認効能又は効果と異なる成績が含まれますが、承認時評価資料であるため掲載します。

雌雄ラットを用いた2年間がん原性試験において、チルゼパチドを0.15、0.50及び1.5 mg/kgの用量（それぞれ臨床最大用量をヒトに皮下投与した際のAUCの0.11、0.31及び0.88倍のAUCをもたらす用量）で週2回皮下投与したところ、対照群と比較して、甲状腺C細胞腫瘍（腺腫及び癌）の発生頻度の増加がすべての用量でみられましたが、rasH2トランスジェニックマウスを用いた6ヵ月間がん原性試験において、チルゼパチドを1、3及び10 mg/kgの用量で週2回皮下投与したところ、甲状腺C細胞の過形成あるいは腫瘍の発生頻度に増加は認められませんでした^1）。また、チルゼパチドのサルを用いた6ヵ月反復投与毒性試験では、甲状腺C細胞への影響は認められませんでした^2）。

なお、甲状腺関連の安全性の潜在的リスクを最小限にするため、チルゼパチドの臨床開発プログラム中に以下の措置を行いました^3）。

・国内第3相試験［GPHZ試験（SURMOUNT-J）］では以下の患者を除外しました。

・甲状腺髄様癌又は多発性内分泌腫瘍症候群2型の既往歴又は家族歴を有する患者

・Visit 1時に集中測定機関で測定した血清カルシトニン濃度が35 ng/L以上である患者

・国際共同第3相試験［GPHK試験（SURMOUNT-1）及びGPHL試験（SURMOUNT-2）］では以下の患者を除外しました。

・甲状腺髄様癌又は多発性内分泌腫瘍症候群2型の家族歴又は既往歴を有する患者

・血清カルシトニン値が以下の基準に該当する患者

　 ✓20 ng/L以上（eGFRが60 mL/分/1.73 m²以上の場合）

　 ✓35 ng/L以上（eGFRが60 mL/分/1.73 m²未満の場合）

≪GPHZ試験（SURMOUNT-J）における甲状腺関連の安全性≫

BMIが27 kg/m²以上35 kg/m²未満で肥満に関連する健康障害^※1を2つ以上有する、又はBMIが35 kg/m²以上で肥満に関連する健康障害^※1を1つ以上有する日本人肥満症患者を対象^※2にチルゼパチド投与とプラセボ投与を比較した国内第3相試験（GPHZ試験）では、甲状腺悪性腫瘍及びC細胞過形成は認められませんでした^4,5）。

≪GPHK試験（SURMOUNT-1, 投与72週時）及びGPHL試験（SURMOUNT-2）（Pooled解析）における甲状腺関連の安全性≫

2型糖尿病を有しない、肥満又は体重に関連する併存疾患を有する過体重の治験参加者を対象^※2に、チルゼパチド投与とプラセボ投与を比較した国際共同第3相試験（GPHK試験）及び2型糖尿病を有する肥満又は過体重の治験参加者を対象^※2にチルゼパチド投与とプラセボ投与を比較した国際共同第3相試験（GPHL試験）（Pooled解析）では、甲状腺乳頭癌が2例（全チルゼパチド群：1/2485例［0.04%］、プラセボ群：1/944例［0.10%］）に認められました。いずれもGPHK試験の患者で、チルゼパチド15 mg群の1例では、重症度は中等度で、治験薬投与は中止しませんでした。事象は回復し、治験薬との因果関係なしと判断されました。GPHL試験では甲状腺乳頭癌は認められませんでした^6）。

いずれの投与群でも甲状腺髄様癌及びC細胞過形成は認められませんでした^6）。

≪国際共同第3相試験［GPHK試験（SURMOUNT-1, 投与176週時）］における甲状腺関連の安全性≫

2型糖尿病の既往歴を有しない、肥満又は体重に関連する併存疾患を有する過体重の治験参加者のうち、無作為化時に前糖尿病状態^※3を有する治験参加者を対象^※2に、主要評価期間（72週間）終了後、投与176週時までチルゼパチド又はプラセボを継続投与したGPHK試験では、甲状腺乳頭癌が3例（チルゼパチド15 mg群2/252例［0.8%］、プラセボ群1/266例［0.4%］）に認められました。このうち2件（チルゼパチド15 mg群1件、プラセボ群1件）は主要評価期間（72週時まで）に、1件（チルゼパチド15 mg群）は72週時から176週時の間に発現し、プラセボ群の1例で重篤と判断されました。本試験期間中に甲状腺髄様癌の報告はありませんでした^7）。

なお、甲状腺髄様癌の既往のある患者及び甲状腺髄様癌又は多発性内分泌腫瘍症2型の家族歴のある患者に対するチルゼパチドの安全性は確立していませんのでご注意ください^1）。

※1

	本試験における健康障害の定義
耐糖能異常	空腹時血糖値又は0時間経口ブドウ糖負荷試験（OGTT） 110～125 mg/dL、もしくは2時間 OGTT 140～199 mg/dLであり、糖尿病の診断基準を満たさず、糖尿病診療ガイドライン2019で「境界型」として記述される血糖範囲
脂質異常症	トリグリセリド150 mg/dL以上
非アルコール性脂肪性肝疾患	肝臓脂肪含有率（HFF） 5%以上

※2

チルゼパチドの承認されている効能又は効果である「肥満症」は、高血圧、脂質異常症又は耐糖能障害（2型糖尿病、耐糖能異常等）のいずれかを有し、食事療法・運動療法を行っても十分な効果が得られず、以下に該当する場合に限る。

・BMIが27 kg/m²以上であり、2つ以上の肥満に関連する健康障害を有する

・BMIが35 kg/m²以上

※3

2回のスクリーニング来院にわたり、以下の基準のうち2つ以上に該当した治験参加者を前糖尿病状態に分類した。

・空腹時血糖値（OGTT時の0分値、又は別途測定した値）：100～125 mg/dL

・2時間血糖値（OGTT時の120分値）：140～199 mg/dL

・HbA1c：5.7%～6.4%

［引用元］

1. ゼップバウンド 電子添文

2. マンジャロ申請資料概要CTD2.7.4.4.2.6（承認時評価資料）

3. ゼップバウンド（肥満症）申請資料概要CTD2.7.4.4.2.9（承認時評価資料）

4. Kadowaki et al. Efficacy and safety of once-weekly tirzepatide in Japanese patients with obesity disease (SURMOUNT-J): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025(HMN30838)

5. ゼップバウンド（肥満症）申請資料概要CTD2.7.4.4.2.9.1.1（承認時評価資料）

6. ゼップバウンド（肥満症）申請資料概要CTD2.7.4.4.2.9.1.2（承認時評価資料）

7. ゼップバウンド（肥満症：耐糖能障害）申請資料概要CTD2.5.5.2.6.9（承認時評価資料）

8. ゼップバウンド（肥満症）申請資料概要CTD2.7.6.9（承認時評価資料）

9. ゼップバウンド（肥満症）申請資料概要CTD2.7.6.10（承認時評価資料）

10. ゼップバウンド（肥満症：耐糖能障害）申請資料概要CTD2.7.6.2（承認時評価資料）

11. ゼップバウンド（肥満症：耐糖能障害）申請資料概要CTD2.5.4.5.1（承認時評価資料）

12. ゼップバウンド（肥満症：耐糖能障害）申請資料概要CTD2.5.5.5.1（承認時評価資料）

13. ゼップバウンド（肥満症：耐糖能障害）申請資料概要CTD2.5.4.2.1（承認時評価資料）

14. ゼップバウンド（肥満症）申請資料概要CTD2.7.6.11（承認時評価資料）

［略語］

BMI（body mass index）=体格指数

GCP=医薬品の臨床試験の実施の基準

GPHZ試験（SURMOUNT-J）　試験概要^4,8）

試験デザイン	第3相、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照、無作為化試験
対象注1）	BMIが27 kg/m2以上で2つ以上の肥満に関連する健康障害*を有する又はBMIが35 kg/m2以上で1つ以上の肥満に関連する健康障害*を有する肥満症患者225例（GCP違反が認められた実施医療機関で無作為割付された42例を除く）。なお、糖尿病患者は除外された。 * 組み入れ基準では、耐糖能異常（空腹時血糖110～125 mg/dL又は75 g経口ブドウ糖負荷試験の血糖2時間値140～199 mg/dL）、脂質異常症（空腹時トリグリセリド150 mg/dL以上）又は非アルコール性脂肪性肝疾患（肝臓脂肪含有率5%以上）とした。
方法	チルゼパチド10 mg、15 mg又はプラセボを週1回72週間皮下投与した。チルゼパチドはいずれの投与群でも最初の4週間は初回投与量の2.5 mgで週1回投与し、その後割り付けられた用量に到達するまで4週間ごとに2.5 mgずつ漸増した。用量漸増期間は最長20週であった。 体重管理のための低カロリー食及び運動量の増加を併せて実施した。

GPHK試験（SURMOUNT-1）　試験概要^9-13）

試験デザイン	第3相、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照、無作為化試験
対象注1）	＜投与72週時（主要評価時）＞ BMIが27 kg/m2以上で高血圧、脂質異常症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群又は心血管疾患のいずれかを有する治験参加者もしくはBMIが30 kg/m2以上の治験参加者2517例（日本人102例）（GCP違反が認められた実施医療機関で無作為割付された22 例を除く）。なお、糖尿病患者は除外された。 ＜投与176週時（104週間の追加投与期間）＞ 無作為割付された2517例の治験参加者のうち、無作為化時に前糖尿病状態*を有する治験参加者1021例（日本人51例）（GCP違反が認められた実施医療機関で無作為割付された11例を除く）。 * 2回のスクリーニング来院にわたり、以下の基準のうち2つ以上に該当した治験参加者を前糖尿病状態に分類した。 ・空腹時血糖値（OGTT時の0分値、又は別途測定した値）：100～125 mg/dL ・2時間血糖値（OGTT時の120分値）：140～199 mg/dL ・HbA1c：5.7%～6.4%
方法注2）	＜投与72週時（主要評価時）＞ チルゼパチド5 mg、10 mg、15 mg又はプラセボを週1回72週間皮下投与した。チルゼパチドはいずれの投与群でも最初の4週間は初回投与量の2.5 mgで週1回投与し、その後割り付けられた用量に到達するまで4週間ごとに2.5 mgずつ漸増した。用量漸増期間は最長20週であった。 体重管理のための低カロリー食及び運動量の増加を併せて実施した。 ＜投与176週時（104週間の追加投与期間）＞ 主要評価期間（72週間）の投与を完了した治験参加者は、チルゼパチド5 mg、10 mg、15 mg又はプラセボを週1回、104週間（計176週間）継続皮下投与した。

GPHL試験（SURMOUNT-2）　試験概要^14）

試験デザイン	第3相、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照、無作為化試験
対象注1）	2型糖尿病を有するBMIが27.0 kg/m2以上の治験参加者912例（日本人41例）（GCP違反が認められた実施医療機関で無作為割付された26 例を除く）
方法	チルゼパチド10 mg、15 mg又はプラセボを週1回72週間皮下投与した。チルゼパチドはいずれの投与群でも最初の4週間は初回投与量の2.5 mgで週1回投与し、その後割り付けられた用量に到達するまで4週間ごとに2.5 mgずつ漸増した。用量漸増期間は最長20週であった。 体重管理のための低カロリー食及び運動量の増加を併せて実施した。

注1）チルゼパチドの承認されている効能又は効果である「肥満症」は、高血圧、脂質異常症又は耐糖能障害（2型糖尿病、耐糖能異常等）のいずれかを有し、食事療法・運動療法を行っても十分な効果が得られず、以下に該当する場合に限る。

・BMIが27 kg/m²以上であり、2つ以上の肥満に関連する健康障害を有する

・BMIが35 kg/m²以上

注2）チルゼパチドの承認された「肥満症」の用法及び用量・用法及び用量に関連する注意は以下のとおりです。

6. 用法及び用量（抜粋）

通常、成人には、チルゼパチドとして週1回2.5 mgから開始し、4週間の間隔で2.5 mgずつ増量し、週1回10 mgを皮下注射する。

なお、患者の状態に応じて適宜増減するが、週1回5 mgまで減量、又は4週間以上の間隔で2.5 mgずつ週1回15 mgまで増量できる。

7. 用法及び用量に関連する注意（抜粋）

7.4 患者の体重減少の程度や本剤に対する忍容性に応じて、週1回5 mgで治療を継続することも考慮すること。