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＜肥満症＞ゼップバウンド（チルゼパチド）投与による胃腸関連有害事象の発現状況は？
肥満症の臨床試験である国内第3相試験［GPHZ試験（SURMOUNT-J）］、国際共同第3相試験［GPHK試験（SURMOUNT-1）及びGPHL試験（SURMOUNT-2）］における胃腸関連有害事象の発現状況は、以下のとおりでした。
［解説］
本試験には一部承認効能又は効果と異なる成績が含まれますが、承認時評価資料であるため掲載します。
≪GPHZ試験（SURMOUNT-J）における胃腸関連有害事象の発現状況≫
BMIが27 kg/m2以上35 kg/m2未満で肥満に関連する健康障害※1を2つ以上有する、又はBMIが35 kg/m2以上で肥満に関連する健康障害※1を1つ以上有する日本人肥満症患者を対象※2にチルゼパチド投与とプラセボ投与を比較した国内第3相試験（GPHZ試験）において認められた胃腸関連有害事象の発現割合は表1に示すとおりであり、主な胃腸関連有害事象（いずれかのチルゼパチド群で発現割合が5%超）は便秘、悪心、下痢、嘔吐及び腹部不快感でした1,2,3）。
表1）いずれかの投与群で発現割合が2%以上の器官別大分類「胃腸障害」の有害事象（安全性解析対象集団［GCP違反例を除く］）［GPHZ試験（SURMOUNT-J）］3）
|
チルゼパチド10 mg（N=73） |
チルゼパチド15 mg （N=77） |
プラセボ （N=75） |
|
胃腸関連 |
38（52.1） |
47（61.0） |
21（28.0） |
|
便秘 |
12（16.4） |
21（27.3） |
5（6.7） |
|
悪心 |
10（13.7） |
18（23.4） |
3（4.0） |
|
下痢 |
9（12.3） |
7（9.1） |
3（4.0） |
|
嘔吐 |
5（6.8） |
9（11.7） |
3（4.0） |
|
腹部不快感 |
5（6.8） |
4（5.2） |
0 |
|
上腹部痛 |
3（4.1） |
3（3.9） |
2（2.7） |
|
消化不良 |
2（2.7） |
3（3.9） |
1（1.3） |
|
腹痛 |
2（2.7） |
2（2.6） |
1（1.3） |
|
齲歯 |
1（1.4） |
1（1.3） |
3（4.0） |
|
大腸ポリープ |
2（2.7） |
1（1.3） |
2（2.7） |
|
腹部膨満 |
1（1.4） |
2（2.6） |
1（1.3） |
|
腸憩室 |
0 |
1（1.3） |
2（2.7） |
|
おくび |
1（1.4） |
2（2.6） |
0 |
|
口内炎 |
2（2.7） |
0 |
1（1.3） |
|
鼓腸 |
0 |
2（2.6） |
0 |
|
MedDRA/J ver26.0 発現例数（%） |
||||
胃腸関連有害事象の重症度は表2に示すとおりでした3）。
表2）器官別大分類「胃腸障害」の最悪重症度別の発現割合（安全性解析対象集団［GCP違反例を除く］）［GPHZ試験（SURMOUNT-J）］3）
|
最悪重症度 |
チルゼパチド10 mg（N=73） |
チルゼパチド15 mg （N=77） |
プラセボ （N=75） |
|
軽度 |
35（47.9） |
44（57.1） |
19（25.3） |
|
中等度 |
3（4.1） |
3（3.9） |
2（2.7） |
|
重度 |
0 |
0 |
0 |
発現例数（%） |
||||
重篤な胃腸関連有害事象として、チルゼパチド10 mg群の1例に大腸ポリープが認められました3）。
≪GPHK試験（SURMOUNT-1, 投与72週時）及びGPHL試験（SURMOUNT-2）における胃腸関連有害事象の発現状況≫
2型糖尿病を有しない、肥満又は体重に関連する併存疾患を有する過体重の治験参加者を対象※2に、チルゼパチド投与とプラセボ投与を比較した国際共同第3相試験（GPHK試験）において認められた胃腸関連有害事象の発現割合は表3に示すとおりでした。
表3）いずれかの投与群で発現割合が2%以上の器官別大分類「胃腸障害」の有害事象（安全性解析対象集団［GCP違反例を除く］）［GPHK試験（SURMOUNT-1）］4）
|
チルゼパチド5 mg※3（N=624） |
チルゼパチド10 mg（N=628） |
チルゼパチド15 mg （N=628） |
プラセボ （N=637） |
胃腸関連 |
346（55.4） |
382（60.8） |
371（59.1） |
193（30.3） |
悪心 |
154（24.7） |
210（33.4） |
195（31.1） |
61（9.6） |
下痢 |
118（18.9） |
134（21.3） |
144（22.9） |
46（7.2） |
便秘 |
104（16.7） |
109（17.4） |
74（11.8） |
37（5.8） |
嘔吐 |
52（8.3） |
68（10.8） |
77（12.3） |
11（1.7） |
消化不良 |
56（9.0） |
61（9.7） |
70（11.1） |
26（4.1） |
腹痛 |
31（5.0） |
33（5.3） |
31（4.9） |
21（3.3） |
おくび |
24（3.8） |
33（5.3） |
35（5.6） |
4（0.6） |
胃食道逆流性疾患 |
27（4.3） |
24（3.8） |
30（4.8） |
14（2.2） |
腹部膨満 |
22（3.5） |
19（3.0） |
23（3.7） |
11（1.7） |
鼓腸 |
21（3.4） |
19（3.0） |
25（4.0） |
13（2.0） |
上腹部痛 |
17（2.7） |
25（4.0） |
23（3.7） |
10（1.6） |
腹部不快感 |
13（2.1） |
10（1.6） |
21（3.3） |
7（1.1） |
MedDRA/J ver24.1 発現例数（%） |
||||
2型糖尿病を有する、肥満又は過体重の治験参加者を対象※2に、チルゼパチド投与とプラセボ投与を比較した国際共同第3相試験（GPHL試験）において認められた胃腸関連有害事象の発現割合は表4に示すとおりでした。
表4）いずれかの投与群で発現割合が2%以上の器官別大分類「胃腸障害」の有害事象（安全性解析対象集団［GCP違反例を除く］）［GPHL試験（SURMOUNT-2）］4）
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チルゼパチド10 mg（N=302） |
チルゼパチド15 mg （N=303） |
プラセボ （N=307） |
|
胃腸関連 |
137（45.4） |
145（47.9） |
87（28.3） |
|
悪心 |
60（19.9） |
65（21.5） |
20（6.5） |
|
下痢 |
59（19.5） |
65（21.5） |
27（8.8） |
|
便秘 |
24（7.9） |
27（8.9） |
12（3.9） |
|
嘔吐 |
32（10.6） |
39（12.9） |
10（3.3） |
|
消化不良 |
22（7.3） |
22（7.3） |
9（2.9） |
|
腹痛 |
12（4.0） |
22（7.3） |
7（2.3） |
|
おくび |
19（6.3） |
13（4.3） |
2（0.7） |
|
胃食道逆流性疾患 |
12（4.0） |
11（3.6） |
6（2.0） |
|
腹部膨満 |
13（4.3） |
15（5.0） |
10（3.3） |
|
鼓腸 |
11（3.6） |
13（4.3） |
2（0.7） |
|
上腹部痛 |
7（2.3） |
11（3.6） |
5（1.6） |
|
胃炎 |
6（2.0） |
4（1.3） |
7（2.3） |
|
MedDRA/J ver25.1 発現例数（%） |
|
|||
GPHK試験及びGPHL試験（Pooled解析）において、主な胃腸関連有害事象（いずれかのチルゼパチド群で発現割合が5%超）は悪心、下痢、便秘、おくび、消化不良、腹痛及び嘔吐でした5）。
GPHK試験及びGPHL試験（Pooled解析）における胃腸関連有害事象の重症度は表5に示すとおりでした。
表5）器官別大分類「胃腸障害」の最悪重症度別の発現割合（安全性解析対象集団［GCP違反例を除く］）［GPHK試験（SURMOUNT-1）及びGPHL試験（SURMOUNT-2）（Pooled解析）］5）
最悪重症度 |
チルゼパチド |
チルゼパチド10 mg（N=930） |
チルゼパチド15 mg （N=931） |
プラセボ （N=944） |
軽度 |
232（37.2） |
309（33.2） |
298（32.0） |
202（21.4） |
中等度 |
103（16.5） |
186（20.0） |
189（20.3） |
68（7.2） |
重度 |
11（1.8） |
24（2.6） |
29（3.1） |
10（1.1） |
発現例数（%） |
||||
重篤な胃腸関連有害事象として全チルゼパチド群で2例以上に認められた事象は、CECで確定された膵炎（全チルゼパチド群：4例、プラセボ群：2例）、及び嘔吐（全チルゼパチド群：3例、プラセボ群：0例）でした5）。
≪GPHK試験（SURMOUNT-1, 投与176週時）における胃腸関連有害事象の発現状況≫
2型糖尿病の既往歴を有しない、肥満又は体重に関連する併存疾患を有する過体重の治験参加者のうち、無作為化時に前糖尿病状態※4を有する治験参加者を対象※2に、主要評価期間（72週間）終了後、投与176週時までチルゼパチド又はプラセボを継続投与したGPHK試験において認められた胃腸関連有害事象の発現割合は表6に示すとおりでした。
表6）いずれかの投与群で5.0%以上に発現した器官別大分類「胃腸障害」の有害事象（mITT集団、安全性解析対象集団［GCP違反例を除く］、無作為化時に前糖尿病状態を有する治験参加者）［GPHK試験（SURMOUNT-1）］6）
|
チルゼパチド |
チルゼパチド10 mg（N=258） |
チルゼパチド15 mg （N=252） |
プラセボ （N=266） |
|
胃腸関連 |
138（56.3） |
169（65.5） |
171（67.9） |
99（37.2） |
|
悪心 |
59（24.1） |
85（32.9） |
80（31.7） |
32（12.0） |
|
下痢 |
49（20.0） |
75（29.1） |
64（25.4） |
27（10.2） |
|
便秘 |
45（18.4） |
57（22.1） |
40（15.9） |
22（8.3） |
|
嘔吐 |
19（7.8） |
28（10.9） |
36（14.3） |
4（1.5） |
|
消化不良 |
19（7.8） |
29（11.2） |
35（13.9） |
14（5.3） |
|
おくび |
5（2.0） |
16（6.2） |
17（6.7） |
2（0.8） |
|
鼓腸 |
9（3.7） |
9（3.5） |
14（5.6） |
9（3.4） |
|
腹痛 |
18（7.3） |
16（6.2） |
13（5.2） |
9（3.4） |
|
上腹部痛 |
12（4.9） |
19（7.4） |
10（4.0） |
9（3.4） |
|
MedDRA/J ver27.0 発現例数（%） |
|
||||
≪悪心、嘔吐、下痢、及び便秘の発現時期≫
GPHZ試験において悪心、嘔吐、下痢、及び便秘の発現時期は図1に示すとおりであり、用量漸増期間に主に初回発現しました7）。
図1）悪心、嘔吐、下痢、及び便秘の期間別発現頻度（安全性解析対象集団［GCP違反例を除く］）［GPHZ試験（SURMOUNT-J）］7）
GPHK試験及びGPHL試験（Pooled解析）において悪心、嘔吐、及び下痢の発現時期は図2に示すとおりであり、チルゼパチドの投与開始後4週間以内で最も多くみられました8）。
図2）悪心、嘔吐、及び下痢の初回発現までの時間（安全性解析対象集団［GCP違反例を除く］）［GPHK試験（SURMOUNT-1）及びGPHL試験（SURMOUNT-2）］8）
用量漸増期間中の胃腸関連有害事象にはご注意ください。
※1
|
本試験における健康障害の定義 |
耐糖能異常 |
空腹時血糖値又は0時間経口ブドウ糖負荷試験（OGTT） 110～125 mg/dL、もしくは2時間 OGTT 140～199 mg/dLであり、糖尿病の診断基準を満たさず、糖尿病診療ガイドライン2019で「境界型」として記述される血糖範囲 |
脂質異常症 |
トリグリセリド150 mg/dL以上 |
非アルコール性脂肪性肝疾患 |
肝臓脂肪含有率（HFF） 5%以上 |
※2
チルゼパチドの承認されている効能又は効果である「肥満症」は、高血圧、脂質異常症又は耐糖能障害（2型糖尿病、耐糖能異常等）のいずれかを有し、食事療法・運動療法を行っても十分な効果が得られず、以下に該当する場合に限る。
・BMIが27 kg/m2以上であり、2つ以上の肥満に関連する健康障害を有する
・BMIが35 kg/m2以上
※3
チルゼパチドの承認された「肥満症」の用法及び用量・用法及び用量に関連する注意は以下のとおりです。
6. 用法及び用量（抜粋）
通常、成人には、チルゼパチドとして週1回2.5 mgから開始し、4週間の間隔で2.5 mgずつ増量し、週1回10 mgを皮下注射する。
なお、患者の状態に応じて適宜増減するが、週1回5 mgまで減量、又は4週間以上の間隔で2.5 mgずつ週1回15 mgまで増量できる。
7. 用法及び用量に関連する注意（抜粋）
7.4 患者の体重減少の程度や本剤に対する忍容性に応じて、週1回5 mgで治療を継続することも考慮すること。
※4
2回のスクリーニング来院にわたり、以下の基準のうち2つ以上に該当した治験参加者を前糖尿病状態に分類した。
・空腹時血糖値（OGTT時の0分値、又は別途測定した値）：100～125 mg/dL
・2時間血糖値（OGTT時の120分値）：140～199 mg/dL
・HbA1c：5.7%～6.4%
［引用元］
Kadowaki et al. Efficacy and safety of once-weekly tirzepatide in Japanese patients with obesity disease (SURMOUNT-J): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025(HMN30838)
ゼップバウンド（肥満症）申請資料概要CTD2.5.5.2.3.1（承認時評価資料）
ゼップバウンド（肥満症）申請資料概要CTD2.7.4.4.2.1.1.1（承認時評価資料）
ゼップバウンド（肥満症）申請資料概要CTD2.7.4.7（承認時評価資料）
ゼップバウンド（肥満症）申請資料概要CTD2.7.4.4.2.1.1.2（承認時評価資料）
ゼップバウンド（肥満症：耐糖能障害）申請資料概要CTD2.5.5.2.3.1（承認時評価資料）
社内資料［GPHZ試験（SURMOUNT-J）］
ゼップバウンド（肥満症）申請資料概要CTD2.7.4.4.2.1.3.2（承認時評価資料）
ゼップバウンド（肥満症）申請資料概要CTD2.7.6.9（承認時評価資料）
ゼップバウンド（肥満症）申請資料概要CTD2.7.6.10（承認時評価資料）
ゼップバウンド（肥満症：耐糖能障害）申請資料概要CTD2.7.6.2（承認時評価資料）
ゼップバウンド（肥満症：耐糖能障害）申請資料概要CTD2.5.4.5.1（承認時評価資料）
ゼップバウンド（肥満症：耐糖能障害）申請資料概要CTD2.5.5.5.1（承認時評価資料）
ゼップバウンド（肥満症：耐糖能障害）申請資料概要CTD2.5.4.2.1（承認時評価資料）
ゼップバウンド（肥満症）申請資料概要CTD2.7.6.11（承認時評価資料）
［略語］
BMI（body mass index）=体格指数
CEC=臨床事象判定委員会
GCP=医薬品の臨床試験の実施の基準
ICH=医薬品規制調和国際会議
MedDRA=ICH国際医薬用語集
GPHZ試験（SURMOUNT-J） 試験概要1,9）
試験デザイン |
第3相、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照、無作為化試験 |
対象注1） |
BMIが27 kg/m2以上で2つ以上の肥満に関連する健康障害*を有する又はBMIが35 kg/m2以上で1つ以上の肥満に関連する健康障害*を有する肥満症患者225例（GCP違反が認められた実施医療機関で無作為割付された42例を除く）。なお、糖尿病患者は除外された。
* 組み入れ基準では、耐糖能異常（空腹時血糖110～125 mg/dL又は75 g経口ブドウ糖負荷試験の血糖2時間値140～199 mg/dL）、脂質異常症（空腹時トリグリセリド150 mg/dL以上）又は非アルコール性脂肪性肝疾患（肝臓脂肪含有率5%以上）とした。 |
方法 |
チルゼパチド10 mg、15 mg又はプラセボを週1回72週間皮下投与した。チルゼパチドはいずれの投与群でも最初の4週間は初回投与量の2.5 mgで週1回投与し、その後割り付けられた用量に到達するまで4週間ごとに2.5 mgずつ漸増した。用量漸増期間は最長20週であった。 体重管理のための低カロリー食及び運動量の増加を併せて実施した。 |
GPHK試験（SURMOUNT-1） 試験概要10-14）
試験デザイン |
第3相、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照、無作為化試験 |
対象注1） |
＜投与72週時（主要評価時）＞ BMIが27 kg/m2以上で高血圧、脂質異常症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群又は心血管疾患のいずれかを有する治験参加者もしくはBMIが30 kg/m2以上の治験参加者2517例（日本人102例）（GCP違反が認められた実施医療機関で無作為割付された22 例を除く）。なお、糖尿病患者は除外された。
＜投与176週時（104週間の追加投与期間）＞ 無作為割付された2517例の治験参加者のうち、無作為化時に前糖尿病状態*を有する治験参加者1021例（日本人51例）（GCP違反が認められた実施医療機関で無作為割付された11例を除く）。
* 2回のスクリーニング来院にわたり、以下の基準のうち2つ以上に該当した治験参加者を前糖尿病状態に分類した。 ・空腹時血糖値（OGTT時の0分値、又は別途測定した値）：100～125 mg/dL ・2時間血糖値（OGTT時の120分値）：140～199 mg/dL ・HbA1c：5.7%～6.4% |
方法注2） |
＜投与72週時（主要評価時）＞ チルゼパチド5 mg、10 mg、15 mg又はプラセボを週1回72週間皮下投与した。チルゼパチドはいずれの投与群でも最初の4週間は初回投与量の2.5 mgで週1回投与し、その後割り付けられた用量に到達するまで4週間ごとに2.5 mgずつ漸増した。用量漸増期間は最長20週であった。 体重管理のための低カロリー食及び運動量の増加を併せて実施した。
＜投与176週時（104週間の追加投与期間）＞ 主要評価期間（72週間）の投与を完了した治験参加者は、チルゼパチド5 mg、10 mg、15 mg又はプラセボを週1回、104週間（計176週間）継続皮下投与した。 |
GPHL試験（SURMOUNT-2） 試験概要15）
試験デザイン |
第3相、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照、無作為化試験 |
対象注1） |
2型糖尿病を有するBMIが27.0 kg/m2以上の治験参加者912例（日本人41例）（GCP違反が認められた実施医療機関で無作為割付された26 例を除く） |
方法 |
チルゼパチド10 mg、15 mg又はプラセボを週1回72週間皮下投与した。チルゼパチドはいずれの投与群でも最初の4週間は初回投与量の2.5 mgで週1回投与し、その後割り付けられた用量に到達するまで4週間ごとに2.5 mgずつ漸増した。用量漸増期間は最長20週であった。 体重管理のための低カロリー食及び運動量の増加を併せて実施した。 |
注1）チルゼパチドの承認されている効能又は効果である「肥満症」は、高血圧、脂質異常症又は耐糖能障害（2型糖尿病、耐糖能異常等）のいずれかを有し、食事療法・運動療法を行っても十分な効果が得られず、以下に該当する場合に限る。
・BMIが27 kg/m2以上であり、2つ以上の肥満に関連する健康障害を有する
・BMIが35 kg/m2以上
注2）チルゼパチドの承認された「肥満症」の用法及び用量・用法及び用量に関連する注意は以下のとおりです。
6. 用法及び用量（抜粋）
通常、成人には、チルゼパチドとして週1回2.5 mgから開始し、4週間の間隔で2.5 mgずつ増量し、週1回10 mgを皮下注射する。
なお、患者の状態に応じて適宜増減するが、週1回5 mgまで減量、又は4週間以上の間隔で2.5 mgずつ週1回15 mgまで増量できる。
7. 用法及び用量に関連する注意（抜粋）
7.4 患者の体重減少の程度や本剤に対する忍容性に応じて、週1回5 mgで治療を継続することも考慮すること。
最終更新日: May 2026
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