＜肥満症＞ゼップバウンド（チルゼパチド）は投与量によって有効性は異なるのか？

［解説］

本試験には一部承認効能又は効果と異なる成績が含まれますが、承認時評価資料であるため掲載します。

≪GPHZ試験（SURMOUNT-J）における体重の平均変化率及び5%以上の体重減少を達成した患者の割合≫

BMIが27 kg/m²以上35 kg/m²未満で肥満に関連する健康障害^※1を2つ以上有する、又はBMIが35 kg/m²以上で肥満に関連する健康障害^※1を1つ以上有する日本人肥満症患者を対象^※2にチルゼパチド投与とプラセボ投与を比較した国内第3相試験（GPHZ試験）においてベースラインから投与72週時までの体重の平均変化率（図1）、ベースラインから投与72週時までに5%以上の体重減少を達成した患者の割合（図2）はいずれのチルゼパチド群でもプラセボ群と比較して優越性を示しました（各p<0.001、ロジスティック回帰分析）（主要評価項目）^1,2）。

図1）投与72週時点の体重の変化率（mITT集団、EAS［GCP違反例を除く］）［GPHZ試験（SURMOUNT-J）］^1,3）

最小二乗平均値±標準誤差

治療効果差（ETD）は最小二乗平均値（95%CI）

有効性Estimand：MMRM解析、mITT集団

図2）投与72週時点で5%以上の体重減少を達成した患者の割合（mITT集団、EAS［GCP違反例を除く］）［GPHZ試験（SURMOUNT-J）］^1,3）

有効性Estimand：mITT集団、MMRMによる欠損値の代入を用いたロジスティック回帰分析

*** p<0.001 vs プラセボ

≪GPHK試験（SURMOUNT-1）における体重の平均変化率及び5%以上の体重減少を達成した治験参加者の割合≫

■投与72週時（主要評価時）

2型糖尿病を有しない、肥満又は体重に関連する併存疾患を有する過体重の治験参加者を対象^※2にチルゼパチド投与とプラセボ投与を比較した国際共同第3相試験（GPHK試験）においてベースラインから投与72週時までの体重の平均変化率（図3）、ベースラインから投与72週時までに5%以上の体重減少を達成した治験参加者の割合（図4）はいずれのチルゼパチド群でもプラセボ群と比較して優越性を示しました（各p<0.001、ロジスティック回帰分析）（5 mg^※3：主な副次評価項目 10 mg、15mg：主要評価項目）^4）。

図3）投与72週時点の体重のベースラインからの変化率（mITT集団、EAS［GCP違反例を除く］）［GPHK試験（SURMOUNT-1）］^5）

最小二乗平均値±標準誤差

有効性Estimand：MMRM解析、mITT集団

††† p<0.001 vs ベースライン

図4）投与72週時点で5%以上の体重減少を達成した治験参加者の割合（mITT集団、EAS［GCP違反例を除く］）［GPHK試験（SURMOUNT-1）］^5）

有効性Estimand：mITT集団、MMRMによる欠損値の代入を用いたロジスティック回帰分析

■投与176週時

2型糖尿病の既往歴を有しない、肥満又は体重に関連する併存疾患を有する過体重の治験参加者のうち、無作為化時に前糖尿病状態^※4を有する治験参加者を対象^※2に、主要評価期間（72週間）終了後、投与176週時までチルゼパチド又はプラセボを継続投与したGPHK試験において、ベースラインから投与176週時までの体重変化率（表1）は、いずれのチルゼパチド群でもプラセボ群と比較して優越性を示しました（p<0.001、MMRM）（5 mg^※3：その他の副次評価項目、10 mg及び15 mg：主な副次評価項目）^6,7）。

表1）体重のベースラインから投与176週時までの変化率（mITT集団、EAS［GCP違反例を除く］、無作為化時に前糖尿病状態を有する治験参加者）［GPHK試験（SURMOUNT-1）］^7,8）

	チルゼパチド 5 mg※3 （N=245）	チルゼパチド 10 mg （N=258）	チルゼパチド 15 mg （N=252）	プラセボ （N=266）
ベースラインの体重（kg）	104.8	109.3	108.5	107.5
投与176週時までの体重変化率（%）	-15.4	-19.8	-22.9	-2.1
投与176週時のプラセボ群との群間差 （95%CI）	-13.2### （-15.4, -11.1）	-17.7*** （-19.8, -15.6）	-20.8*** （-22.9, -18.6）	－

最小二乗平均値

MMRM解析に基づく

*** p<0.001 vsプラセボ群（第1種の過誤の確率を制御した項目）

### p<0.001 vsプラセボ群（第1種の過誤の確率を制御していない項目）

≪GPHL試験（SURMOUNT-2）における体重の平均変化率及び5%以上の体重減少を達成した治験参加者の割合≫

2型糖尿病を有する肥満又は過体重の治験参加者を対象^※2にチルゼパチド投与とプラセボ投与を比較した国際共同第3相試験（GPHL試験）においてベースラインから投与72週時までの体重の平均変化率（図5）、ベースラインから投与72週時までに5%以上の体重減少を達成した治験参加者の割合（図6）はいずれのチルゼパチド群でもプラセボ群と比較して優越性を示しました（各p<0.001、ロジスティック回帰分析）（主要評価項目）^9）。

図5）投与72週時点の体重のベースラインからの変化率（mITT集団、EAS［GCP違反例を除く］）［GPHL試験（SURMOUNT-2）］^10）

最小二乗平均値±標準誤差

有効性Estimand：MMRM解析、mITT集団

*** p<0.001 vs プラセボ

図6）投与72週時点で5%以上の体重減少を達成した治験参加者の割合（mITT集団、EAS［GCP違反例を除く］）［GPHL試験（SURMOUNT-2）］^10）

有効性Estimand：mITT集団、MMRMによる欠損値の代入を用いたロジスティック回帰分析

*** p<0.001 vs プラセボ

※1

	本試験における健康障害の定義
耐糖能異常	空腹時血糖値又は0時間経口ブドウ糖負荷試験（OGTT） 110～125 mg/dL、もしくは2時間 OGTT 140～199 mg/dLであり、糖尿病の診断基準を満たさず、糖尿病診療ガイドライン2019で「境界型」として記述される血糖範囲
脂質異常症	トリグリセリド150 mg/dL以上
非アルコール性脂肪性肝疾患	肝臓脂肪含有率（HFF） 5%以上

※2

チルゼパチドの承認されている効能又は効果である「肥満症」は、高血圧、脂質異常症又は耐糖能障害（2型糖尿病、耐糖能異常等）のいずれかを有し、食事療法・運動療法を行っても十分な効果が得られず、以下に該当する場合に限る。

・BMIが27 kg/m²以上であり、2つ以上の肥満に関連する健康障害を有する

・BMIが35 kg/m²以上

※3

チルゼパチドの承認された「肥満症」の用法及び用量・用法及び用量に関連する注意は以下のとおりです。

6. 用法及び用量（抜粋）

通常、成人には、チルゼパチドとして週1回2.5 mgから開始し、4週間の間隔で2.5 mgずつ増量し、週1回10 mgを皮下注射する。

なお、患者の状態に応じて適宜増減するが、週1回5 mgまで減量、又は4週間以上の間隔で2.5 mgずつ週1回15 mgまで増量できる。

7. 用法及び用量に関連する注意（抜粋）

7.4 患者の体重減少の程度や本剤に対する忍容性に応じて、週1回5 mgで治療を継続することも考慮すること。

※4

2回のスクリーニング来院にわたり、以下の基準のうち2つ以上に該当した治験参加者を前糖尿病状態に分類した。

・空腹時血糖値（OGTT時の0分値、又は別途測定した値）：100～125 mg/dL

・2時間血糖値（OGTT時の120分値）：140～199 mg/dL

・HbA1c：5.7%～6.4%

［引用元］

1. Kadowaki et al. Efficacy and safety of once-weekly tirzepatide in Japanese patients with obesity disease (SURMOUNT-J): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025(HMN30838)

2. ゼップバウンド（肥満症）申請資料概要CTD2.7.3.2.1.1.4.1（承認時評価資料）

3. ゼップバウンド（肥満症）申請資料概要CTD2.7.6.9.2（承認時評価資料）

4. ゼップバウンド（肥満症）申請資料概要CTD2.7.3.2.1.2.4.1（承認時評価資料）

5. ゼップバウンド（肥満症）申請資料概要CTD2.7.6.10.2（承認時評価資料）

6. ゼップバウンド（肥満症：耐糖能障害）申請資料概要CTD2.7.6.2.2（承認時評価資料）

7. ゼップバウンド（肥満症：耐糖能障害）申請資料概要CTD2.5.4.6（承認時評価資料）

8. ゼップバウンド（肥満症：耐糖能障害）申請資料概要CTD2.5.4.5.3.1（承認時評価資料）

9. ゼップバウンド（肥満症）申請資料概要CTD2.7.3.2.1.3.4.1（承認時評価資料）

10. ゼップバウンド（肥満症）申請資料概要CTD2.7.6.11.2（承認時評価資料）

11. ゼップバウンド（肥満症）申請資料概要CTD2.7.6.9（承認時評価資料）

12. ゼップバウンド（肥満症）申請資料概要CTD2.7.6.10（承認時評価資料）

13. ゼップバウンド（肥満症：耐糖能障害）申請資料概要CTD2.7.6.2（承認時評価資料）

14. ゼップバウンド（肥満症：耐糖能障害）申請資料概要CTD2.5.4.5.1（承認時評価資料）

15. ゼップバウンド（肥満症：耐糖能障害）申請資料概要CTD2.5.5.5.1（承認時評価資料）

16. ゼップバウンド（肥満症：耐糖能障害）申請資料概要CTD2.5.4.2.1（承認時評価資料）

17. ゼップバウンド（肥満症）申請資料概要CTD2.7.6.11（承認時評価資料）

［略語］

BMI（body mass index）=体格指数

MMRM（mixed model for repeated measures）=繰り返し測定値に関する混合効果モデル

mITT=modified intent-to-treat

EAS=有効性解析対象集団

GCP=医薬品の臨床試験の実施の基準

GPHZ試験（SURMOUNT-J）　試験概要^1,11）

試験デザイン	第3相、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照、無作為化試験
対象注1）	BMIが27 kg/m2以上で2つ以上の肥満に関連する健康障害*を有する又はBMIが35 kg/m2以上で1つ以上の肥満に関連する健康障害*を有する肥満症患者225例（GCP違反が認められた実施医療機関で無作為割付された42例を除く）。なお、糖尿病患者は除外された。 * 組み入れ基準では、耐糖能異常（空腹時血糖110～125 mg/dL又は75 g経口ブドウ糖負荷試験の血糖2時間値140～199 mg/dL）、脂質異常症（空腹時トリグリセリド150 mg/dL以上）又は非アルコール性脂肪性肝疾患（肝臓脂肪含有率5%以上）とした。
方法	チルゼパチド10 mg、15 mg又はプラセボを週1回72週間皮下投与した。チルゼパチドはいずれの投与群でも最初の4週間は初回投与量の2.5 mgで週1回投与し、その後割り付けられた用量に到達するまで4週間ごとに2.5 mgずつ漸増した。用量漸増期間は最長20週であった。 体重管理のための低カロリー食及び運動量の増加を併せて実施した。

GPHK試験（SURMOUNT-1）　試験概要^12-16）

試験デザイン	第3相、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照、無作為化試験
対象注1）	＜投与72週時（主要評価時）＞ BMIが27 kg/m2以上で高血圧、脂質異常症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群又は心血管疾患のいずれかを有する治験参加者もしくはBMIが30 kg/m2以上の治験参加者2517例（日本人102例）（GCP違反が認められた実施医療機関で無作為割付された22 例を除く）。なお、糖尿病患者は除外された。 ＜投与176週時（104週間の追加投与期間）＞ 無作為割付された2517例の治験参加者のうち、無作為化時に前糖尿病状態*を有する治験参加者1021例（日本人51例）（GCP違反が認められた実施医療機関で無作為割付された11例を除く）。 * 2回のスクリーニング来院にわたり、以下の基準のうち2つ以上に該当した治験参加者を前糖尿病状態に分類した。 ・空腹時血糖値（OGTT時の0分値、又は別途測定した値）：100～125 mg/dL ・2時間血糖値（OGTT時の120分値）：140～199 mg/dL ・HbA1c：5.7%～6.4%
方法注2）	＜投与72週時（主要評価時）＞ チルゼパチド5 mg、10 mg、15 mg又はプラセボを週1回72週間皮下投与した。チルゼパチドはいずれの投与群でも最初の4週間は初回投与量の2.5 mgで週1回投与し、その後割り付けられた用量に到達するまで4週間ごとに2.5 mgずつ漸増した。用量漸増期間は最長20週であった。 体重管理のための低カロリー食及び運動量の増加を併せて実施した。 ＜投与176週時（104週間の追加投与期間）＞ 主要評価期間（72週間）の投与を完了した治験参加者は、チルゼパチド5 mg、10 mg、15 mg又はプラセボを週1回、104週間（計176週間）継続皮下投与した。

GPHL試験（SURMOUNT-2）　試験概要^17）

試験デザイン	第3相、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照、無作為化試験
対象注1）	2型糖尿病を有するBMIが27.0 kg/m2以上の治験参加者912例（日本人41例）（GCP違反が認められた実施医療機関で無作為割付された26 例を除く）
方法	チルゼパチド10 mg、15 mg又はプラセボを週1回72週間皮下投与した。チルゼパチドはいずれの投与群でも最初の4週間は初回投与量の2.5 mgで週1回投与し、その後割り付けられた用量に到達するまで4週間ごとに2.5 mgずつ漸増した。用量漸増期間は最長20週であった。 体重管理のための低カロリー食及び運動量の増加を併せて実施した。

注1）チルゼパチドの承認されている効能又は効果である「肥満症」は、高血圧、脂質異常症又は耐糖能障害（2型糖尿病、耐糖能異常等）のいずれかを有し、食事療法・運動療法を行っても十分な効果が得られず、以下に該当する場合に限る。

・BMIが27 kg/m²以上であり、2つ以上の肥満に関連する健康障害を有する

・BMIが35 kg/m²以上

注2）チルゼパチドの承認された「肥満症」の用法及び用量・用法及び用量に関連する注意は以下のとおりです。

6. 用法及び用量（抜粋）

通常、成人には、チルゼパチドとして週1回2.5 mgから開始し、4週間の間隔で2.5 mgずつ増量し、週1回10 mgを皮下注射する。

なお、患者の状態に応じて適宜増減するが、週1回5 mgまで減量、又は4週間以上の間隔で2.5 mgずつ週1回15 mgまで増量できる。

7. 用法及び用量に関連する注意（抜粋）

7.4患者の体重減少の程度や本剤に対する忍容性に応じて、週1回5 mgで治療を継続することも考慮すること。