［解説］

本試験には一部承認効能又は効果と異なる成績が含まれますが、承認時評価資料であるため掲載します。

BMIが27 kg/m²以上35 kg/m²未満で肥満に関連する健康障害^※1を2つ以上有する、又はBMIが35 kg/m²以上で肥満に関連する健康障害^※1を1つ以上有する日本人肥満症患者を対象^※2に、チルゼパチド投与とプラセボ投与を比較した国内第3相試験であるGPHZ試験（SURMOUNT-J）において、副次評価項目である投与72週時にNAFLDへの影響があった患者の割合は、チルゼパチド10 mg群及び15 mg群でプラセボ群と比較して統計学的に有意に高くなりました（いずれもp＜0.001、LOCFで欠損値を補完するロジスティック回帰分析、第1種の過誤の確率を制御していない項目）^1,2）（参考情報）。

表1）NAFLDへの影響があった患者の割合（参考情報）

（mITT解析対象集団、スクリーニング時にNAFLDを有する患者、EAS［GCP違反例を除く］）［GPHZ試験（SURMOUNT-J）］^1,2）

Timepoint Treatment	N	n（%）	オッズ比（95%CI）a）	p値a）
LOCF endpoint
プラセボ	61	6（9.84）	-	-
チルゼパチド10 mg	59	41（69.49）	27.50 （9.35, 80.88）	＜0.001
チルゼパチド15 mg	62	48（77.42）	40.01 （13.27, 120.6）	＜0.001

NAFLDへの影響（スクリーニング時にMRIによりNAFLD［肝臓脂肪含有率（HFF）5%以上］と診断された患者のみ）：正常範囲に回復（HFF5%未満）又はベースラインから30%以上低下^1,3,4）。

注1）ベースライン値が欠測せず、かつベースライン後の反応変数が1つ以上欠測していない患者のみを解析対象とした。

注2）対照群はプラセボとした。

a）評価項目のオッズ比、CI及びp値は、ベースライン値、スクリーニング時のIGTの有無、スクリーニング時の脂質異常症の有無、性別及び投与群を因子としたロジスティック回帰モデルによるもの。

その他の副次評価項目である投与72週時のNAFLD関連パラメータ（γ-GTP、K-18、Pro-C3、及びELF）の変化率は、チルゼパチド10 mg群及び15 mg群で、FIB-4ではチルゼパチド10 mg群でプラセボ群と比較して統計学的に有意に大きくなりました（いずれもp＜0.05、MMRM、第1種の過誤の確率を制御していない項目）^5,6）。

チルゼパチド10 mg群及び15 mg群でプラセボ群と比較して、ベースラインから投与72週時までのALT、ASTの平均変化率は統計学的に有意に低下し、AST/ALT比の平均変化率は統計学的に大きくなりました（いずれもp＜0.001、MMRM、第1種の過誤の確率を制御していない項目）^5）（参考情報）。

表2）ALT、AST及びAST/ALT比のベースラインから投与72週時までの変化率

（mITT解析対象集団、EAS［GCP違反例を除く］）［GPHZ試験（SURMOUNT-J）］^5）

	チルゼパチド10 mg （N=73）	チルゼパチド15 mg （N=77）	プラセボ （N=75）
ALT
ベースライン（IU/L）a）	37.4	39.9	33.1
投与72週時までの変化率b）	−54.3†††	−56.5†††	−23.9†††
プラセボ群との群間差 （95%CI）b）	−39.9### （−48.1, −30.4）	−42.9### （−50.4, −34.1）	−
AST
ベースライン（IU/L）a）	29.3	30.1	26.0
投与72週時までの変化率b）	−36.6†††	−35.3†††	−14.4†††
プラセボ群との群間差 （95%CI）b）	−25.9### （−32.8, −18.3)	−24.4### （−31.2, −16.9）	−
AST/ALT比
ベースラインa）	0.78	0.75	0.78
投与72週時までの変化率b）	37.8†††	49.0†††	13.3†††
プラセボ群との群間差（95%CI）b）	21.7### （12.2, 31.9）	31.5### （21.6, 42.2）	−

注1）ベースライン値が欠測せず、かつベースライン後の反応変数が1つ以上欠測していない患者のみを解析対象とした。

a）平均値

b）最小二乗平均、MMRMによる推定値。
ベースライン後の測定値のMMRMモデル：log（実測値／ベースライン値）=log（ベースライン値）＋スクリーニング時の脂質異常症の有無＋スクリーニング時のNAFLDの有無＋スクリーニング時のIGTの有無＋性別＋投与群＋来院時点＋投与群*来院時点（III型二乗和）。分散-共分散構造（ベースラインからの変化量）=無構造化。

### p<0.001 vs.プラセボ群（第1種の過誤の確率を制御していない項目）

††† p<0.001 vs.ベースライン

※1

	本試験における健康障害の定義
耐糖能異常	空腹時血糖値又は0時間経口ブドウ糖負荷試験（OGTT） 110～125 mg/dL、もしくは2時間 OGTT 140～199 mg/dLであり、糖尿病の診断基準を満たさず、糖尿病診療ガイドライン2019で「境界型」として記述される血糖範囲
脂質異常症	トリグリセリド150 mg/dL以上
非アルコール性脂肪性肝疾患	肝臓脂肪含有率（HFF） 5%以上

※2

チルゼパチドの承認された効能又は効果は「肥満症」である。ただし、高血圧、脂質異常症又は2型糖尿病のいずれかを有し、食事療法・運動療法を行っても十分な効果が得られず、以下に該当する場合に限る。

・BMIが27 kg/m²以上であり、2つ以上の肥満に関連する健康障害を有する

・BMIが35 kg/m²以上

［引用元］

1. Kadowaki et al. Efficacy and safety of once-weekly tirzepatide in Japanese patients with obesity disease (SURMOUNT-J): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025(HMN30838)

2. ゼップバウンド申請資料概要CTD2.7.3.2.1.1.4.2（承認時評価資料）

3. ゼップバウンド申請資料概要CTD2.7.6.9.1（承認時評価資料）

4. ゼップバウンド申請資料概要CTD2.7.3.1.2（承認時評価資料）

5. ゼップバウンド申請資料概要CTD2.7.3.2.1.1.4.9（承認時評価資料）

6. 社内資料［GPHZ試験（SURMOUNT-J）］

※引用元資料の入手をご希望の場合は上記のリンクをクリックし請求して下さい。

［略語］

ALT=アラニンアミノトランスフェラーゼ

AST=アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ

BMI=body mass index

CI=信頼区間

EAS=efficacy analysis set

ELF=enhanced liver fibrosis

FIB-4=fibrosis 4

GCP=医薬品の臨床試験の実施の基準

γ-GTP=γ-グルタミルトランスペプチダーゼ

IGT=耐糖能異常

K-18=Keratin-18 M30 fragment

LOCF=last observation carried forward

mITT=modified intent-to-treat

MMRM（mixed model for repeated measures）=繰り返し測定値に関する混合効果モデル

NAFLD=非アルコール性脂肪性肝疾患

Pro-C3=A fragment of the NH2-terminal propeptide of type III procollagen

GPHZ試験（SURMOUNT-J） 試験概要^1,3）

試験デザイン	第3相、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照、無作為化試験
対象注1）	BMIが27 kg/m2以上で2つ以上の肥満に関連する健康障害*を有する又はBMIが35 kg/m2以上で1つ以上の肥満に関連する健康障害*を有する肥満症患者225例（GCP違反が認められた実施医療機関で無作為割付された42例を除く）。なお、糖尿病患者は除外された。 * 組み入れ基準では、耐糖能異常（空腹時血糖110～125 mg/dL又は75 g経口ブドウ糖負荷試験の血糖2時間値140～199 mg/dL）、脂質異常症（空腹時トリグリセリド150 mg/dL以上）又は非アルコール性脂肪性肝疾患（肝臓脂肪含有率5%以上）とした。
方法	チルゼパチド10 mg、15 mg又はプラセボを週1回72週間皮下投与した。チルゼパチドはいずれの投与群でも最初の4週間は初回投与量の2.5 mgで週1回投与し、その後割り付けられた用量に到達するまで4週間ごとに2.5 mgずつ漸増した。用量漸増期間は最長20週であった。 体重管理のための低カロリー食及び運動量の増加を併せて実施した。

注1）チルゼパチドの承認された効能又は効果は「肥満症」である。ただし、高血圧、脂質異常症又は2型糖尿病のいずれかを有し、食事療法・運動療法を行っても十分な効果が得られず、以下に該当する場合に限る。

・BMIが27 kg/m²以上であり、2つ以上の肥満に関連する健康障害を有する

・BMIが35 kg/m²以上