イムルリオ（イムルネストラント）の用法及び用量が「1日1回400 mgを経口投与する」と設定された根拠は？

国際共同第I相試験［JZLA試験（EMBER試験）］の薬物動態、安全性及び抗腫瘍活性の結果に基づき総合的に判断し、国際共同第III相試験［JZLC試験（EMBER-3試験）］では、ER+かつHER2-の局所進行又は遠隔転移を有する乳癌患者に対してイムルネストラント400 mgを1日1回経口投与しました。EMBER-3試験で得られた有効性及び安全性、母集団薬物動態解析の結果に基づき、用法及び用量を「通常、成人にはイムルネストラントとして1日1回400 mgを空腹時に経口投与する。」と設定しました。

［解説］

国際共同第I相試験であるJZLA試験（EMBER試験）の薬物動態、安全性及び抗腫瘍活性の結果に基づき総合的に判断し、国際共同第III相試験であるJZLC試験（EMBER-3試験）では、アロマターゼ阻害剤を含む内分泌療法歴のあるER+かつHER2-の局所進行又は遠隔転移を有する乳癌患者^※¹に対してイムルネストラント400 mgを1日1回経口投与しました。EMBER-3試験で得られた有効性及び安全性、母集団薬物動態解析の結果に基づき、イムルネストラントの用法及び用量を「通常、成人にはイムルネストラントとして1日1回400 mgを空腹時に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。」と設定しました^1）。

≪用法及び用量の設定根拠≫

EMBER試験では、乳癌患者又は子宮類内膜腺癌患者^※¹にイムルネストラントを200～1200 mg^※2の用量で投与したところ最高用量の1200 mg^※2でも最大耐用量（MTD）に到達しませんでした。400 mgの用量を投与したときの定常状態での血漿中イムルネストラント濃度の平均値は、全投与期間を通じて一貫して乳癌移植モデルでのTEC₈₀を超えていたことから、400 mgの用量の投与により多くの患者で有効性が期待できるものと考えられました。安全性、薬物動態、有効性の結果に基づき、1日1回400 mg投与を次相での用量に選択しました^1）。

EMBER試験の結果から、EMBER-3試験ではER+かつHER2-の局所進行又は遠隔転移を有する乳癌患者に対してイムルネストラント400 mgを1日1回投与しました。なお、EMBER-3試験では、安全性の観点から減量が必要と判断された場合は、イムルネストラント200 mgの1日1回投与に減量することとしました^1）。

EMBER-3試験の結果、ESR1遺伝子変異陽性のER+かつHER2-の局所進行又は遠隔転移を有する乳癌患者で、イムルネストラントの400 mg 1日1回投与（イムルネストラント単独投与群、投与群A）は治験担当医師が選択した治療群（フルベストラント又はエキセメスタン）（投与群B）^※³に対して主要評価項目である治験担当医師判定によるPFSが統計学的に有意に延長しました^※⁴［p=0.0008、層別ログランク検定（両側、層別因子：CDK4/6阻害剤による前治療歴・内臓転移の有無）、有意水準=0.04］。PFSのハザード比は0.617（95%CI：0.464～0.821）でした^1,2,3）。

安全性解析対象集団^※⁵では、投与群Aの160/327例（48.9%）、投与群Bの104/324例（32.1%）に副作用が認められました。主な副作用は、投与群Aで下痢40例（12.2%）、悪心31例（9.5%）、疲労22例（6.7%）、AST増加19例（5.8%）、無力症19例（5.8%）でした^1,2,4）。曝露量‐反応関係は認められませんでした^1）。

その後実施した母集団薬物動態解析の結果、400 mgの1日1回投与では、定常状態での血漿中濃度が87%の患者で投与間隔期間中を通じてTEC₈₀を超えると予想され、400 mgの1日1回投与で、大部分の患者で生物学的に有効な薬物曝露が得られると考えられました。一方、200 mgの1日1回投与では、定常状態での血漿中濃度は45%の患者で投与間隔期間中を通じてTEC₈₀を超えると予想されました^1）。

≪日本人集団における成績≫

イムルネストラントの薬物動態に日本人と外国人とで明らかな差はなく、日本人でも400 mgの1日1回投与が妥当と判断されました^1）。

ESR1遺伝子変異陽性集団に日本人は17例含まれ、治験担当医師判定によるPFSの中央値は投与群A（11例）で11.14ヵ月、投与群B（6例）で6.98ヵ月でした。投与群Bに対する投与群AのPFSのハザード比は0.257（95%CI：0.050～1.307）でした^1,5）。

日本人安全性解析対象集団では、投与群Aの14/30例（46.7%）、投与群Bの10/24例（41.7%）に副作用が認められました^6）。

※1：イムルネストラントの承認された効能又は効果は「内分泌療法後に増悪したESR1遺伝子変異を有するホルモン受容体陽性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌」である^2）。

※2：イムルネストラントの承認された用法及び用量は「通常、成人にはイムルネストラントとして1日1回400 mgを空腹時に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。」である^2）。

※3：エキセメスタンには、国内承認外の症例が含まれる。エキセメスタンの効能又は効果は「閉経後乳癌」である。最新の電子添文を参照。

※4：ESR1遺伝子変異陽性集団において投与群Bに対する投与群Aの優越性を検証することは、本試験の開始時点では主目的ではなく、試験途中で主目的に追加された^2）。

※5：無作為割り付けされ、治験薬の投与を受けたすべての被験者。実際の投与に従って被験者を解析した^7）。

［引用元］

イムルリオ申請資料概要CTD1.8.3.2（承認時評価資料）
イムルリオ電子添文
イムルリオ申請資料概要CTD2.7.3.3.2.1.2.1（承認時評価資料）
イムルリオ申請資料概要CTD2.7.6.8.4.1（承認時評価資料）
イムルリオ申請資料概要CTD2.7.3.3.2.1.2.1.3（承認時評価資料）
イムルリオ申請資料概要CTD2.7.4.5.3.3.1（承認時評価資料）
イムルリオ申請資料概要CTD2.7.6.8.1（承認時評価資料）

［略語］

AST=アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ

CDK4/6=サイクリン依存性キナーゼ4及び6

CI=信頼区間

ER+=エストロゲン受容体陽性

ESR1=エストロゲン受容体1

HER2-=ヒト上皮細胞増殖因子受容体2陰性

PFS=無増悪生存期間

TEC₈₀=80%の標的阻害を達成するのに必要な有効血漿濃度の閾値

最終更新日: December 2025

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イムルリオ（イムルネストラント） の用法及び用量が「1日1回400 mgを経口投与する」と設定された根拠は？

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