＜手術不能又は再発乳癌＞ ベージニオ(アベマシクリブ)のMONARCH 2試験における全生存期間(OS)の結果は?

［解説］

ホルモン受容体陽性かつHER2陰性であり、内分泌療法歴のある手術不能又は再発乳癌患者を対象に、アベマシクリブ+フルベストラントとプラセボ+フルベストラントを比較した国際共同第Ⅲ相試験（MONARCH 2試験）のOS中間解析時点（2019年6月20日データカットオフ）において、副次評価項目であるOSについて、アベマシクリブ+フルベストラント群では、プラセボ+フルベストラント群と比較して統計学的に有意な延長が認められ、アベマシクリブ+フルベストラント群のプラセボ+フルベストラント群に対する優越性が検証されました［ハザード比（95%信頼区間）：0.757（0.606～0.945）、Cox比例ハザードモデル］、［p＝0.01、層別ログランク検定（両側）、有意水準（両側）2%］（ITT集団）（検証的解析結果）（表1）^1）。OSの中央値は、アベマシクリブ+フルベストラント群46.7ヵ月、プラセボ+フルベストラント群37.3ヵ月でした（表1）^1）。

表1）MONARCH 2試験におけるOSの結果：（ITT集団、OS中間解析時点：2019年6月20日データカットオフ）^1）

	アベマシクリブ+ フルベストラント群	プラセボ+ フルベストラント群
症例数	446	223
イベント発現例数	211	127
OS中央値（月）	46.7	37.3
ハザード比（95%信頼区間） （層別Cox比例ハザードモデル）	0.757（0.606～0.945）
層別ログランク検定（両側）	p＝0.01*

* 有意水準（両側）は2%

層別因子：転移部位（内臓転移／骨転移のみ／その他）及び内分泌療法に対する感受性（一次抵抗性／二次抵抗性）

《安全性（副次評価項目、承認申請時のデータカットオフ時点：2017年2月14日）》^2）

MONARCH 2試験の承認申請時のデータカットオフ時点（2017年2月14日）において、安全性解析対象集団の有害事象発現割合はアベマシクリブ+フルベストラント群98.6%（435/441例）、プラセボ+フルベストラント群89.2%（199/223例）でした（承認時）。主な有害事象（アベマシクリブ+フルベストラント群で発現割合30%以上）は、下痢［アベマシクリブ+フルベストラント群86.4%（381/441例）、プラセボ+フルベストラント群24.7%（55/223例）］、好中球減少症（統合語）［アベマシクリブ+フルベストラント群46.0%（203/441例）、プラセボ+フルベストラント群4.0%（9/223例）］、悪心［アベマシクリブ+フルベストラント群45.1%（119/441例）、プラセボ+フルベストラント群22.9%（51/223例）］、疲労（統合語）［アベマシクリブ+フルベストラント群39.9%（176/441例）、プラセボ+フルベストラント群26.9%（60/223例）］、腹痛（統合語）［アベマシクリブ+フルベストラント群35.4%（156/441例）、プラセボ+フルベストラント群15.7%（35/223例）］でした。

重篤な有害事象は、アベマシクリブ+フルベストラント群99例、プラセボ+フルベストラント群24例に認められました。主な重篤な有害事象は、アベマシクリブ+フルベストラント群で塞栓症9例、下痢及び肺感染 各7例、呼吸困難及び敗血症 各6例、プラセボ+フルベストラント群で胸水5例、呼吸困難及び背部痛 各2例等でした。

死亡に至った有害事象は、アベマシクリブ+フルベストラント群で9例［敗血症3例、塞栓症、肝不全、肝機能異常、肺感染（統合語）、多臓器機能不全症候群及び肺臓炎 各1例］、プラセボ+フルベストラント群で2例（食欲減退及び心停止 各1例）に認められました。

治験薬の投与中止に至った有害事象は、アベマシクリブ+フルベストラント群70例、プラセボ+フルベストラント群7例に認められました。3例以上に認められた事象は、アベマシクリブ+フルベストラント群の下痢13例、好中球減少症（統合語）7例、敗血症4例及びALT（GPT）増加3例でした。

注意：アベマシクリブの用法及び用量は「内分泌療法剤との併用において、通常、成人にはアベマシクリブとして1回150mgを1日2回経口投与する。ただし、術後薬物療法の場合には、投与期間は24ヵ月間までとする。なお、患者の状態により適宜減量する。」です^3）。

【MONARCH 2試験の概要】^2,3）

目的	ホルモン受容体陽性（HR+）かつヒト上皮増殖因子受容体2陰性（HER2-）であり、内分泌療法歴のある手術不能又は再発乳癌患者（閉経状態※1を問わない）を対象に、フルベストラント併用下におけるアベマシクリブ群とプラセボ群の無増悪生存期間（PFS）を比較検証する。 ※1 閉経後（卵巣摘出又は自然閉経後）、閉経前/閉経期［ゴセレリン等のゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）アゴニストによる卵巣機能抑制を有する］
試験デザイン	第Ⅲ相、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験
対象	HR+/HER2-であり、内分泌療法歴のある手術不能又は再発乳癌患者（閉経状態※1を問わない）669例（ITT集団※2：アベマシクリブ+フルベストラント群446例、プラセボ+フルベストラント群223例、安全性解析対象集団：アベマシクリブ+フルベストラント群441例、プラセボ+フルベストラント群223例） ※1 閉経後（卵巣摘出又は自然閉経後）、閉経前/閉経期［ゴセレリン等のゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）アゴニストによる卵巣機能抑制を有する］ ※2 ITT集団にはアベマシクリブ150及び200mgでの投与開始例を含む。
方法	アベマシクリブ150mg注）又はプラセボ（1日2回）とフルベストラント500mg（1サイクルを28日間として、第1サイクルの1及び15日目並びに第2サイクル以降の1日目）を病態の悪化等が認められるまで投与を継続した。 注）試験開始時には本剤の用量は200mgと設定されたものの、下痢等により休薬又は減量に至った症例が多数認められたことから、本剤の投与を新たに開始する患者及び200mgで投与されている患者に対して、本剤を150mgで投与することに変更された（200mgの投与症例数は121例）。本剤の承認された用量は1回150mgである。
評価項目	・主要評価項目：PFS（検証的解析項目） ・副次評価項目：全生存期間（OS）（検証的解析項目）、奏効率（ORR：完全奏効［CR］+部分奏効［PR］）、臨床的有用率（CBR：CR+PR+6ヵ月以上の安定［SD］）、奏効期間（DoR）、1年、2年及び3年生存率、安全性（有害事象及び臨床検査） 等
主要評価項目の結果	主要評価項目であるPFSについて、アベマシクリブ+フルベストラント群のプラセボ+フルベストラント群に対する優越性が検証された［p＜0.0000001、層別ログランク検定（両側）、有意水準（両側）5%］（ITT集団、承認申請時のデータカットオフ時点：2017年2月14日）（検証的解析結果）。

※一部承認外の用法及び用量の成績が含まれますが、承認時評価資料のためご紹介します。

［引用元］

1. Sledge GW Jr, et al. JAMA Oncol. 2020; 6(1): 116–124（ONC50269）

2. ベージニオ（手術不能又は再発乳癌）申請資料概要　CTD2.7.6.15　（承認時評価資料）

3. ベージニオ電子添文

［略語］

CBR = 臨床的有用率

CR = 完全奏効

DoR = 奏効期間

GnRH = ゴナドトロピン放出ホルモン

HER2- = ヒト上皮増殖因子受容体2陰性

HR+ = ホルモン受容体陽性

ITT = intent-to-treat

ORR = 奏効率

OS = 全生存期間

PFS = 無増悪生存期間

PR = 部分奏効

SD = 安定