＜手術不能又は再発乳癌＞ ベージニオ(アベマシクリブ)のMONARCH ３試験における無増悪生存期間(PFS)の結果は?

［解説］

ホルモン受容体陽性かつHER2陰性であり、内分泌療法歴のない手術不能又は再発閉経後乳癌患者を対象に、アベマシクリブ+非ステロイド性アロマターゼ阻害剤（NSAI）^※1とプラセボ+NSAIを比較した国際共同第Ⅲ相試験（MONARCH 3試験）の主要解析時点（2017年1月31日データカットオフ）において、主要評価項目であるPFSについて、アベマシクリブ+NSAI群では、プラセボ+NSAI群と比較して統計学的に有意な延長が認められ、アベマシクリブ+NSAI群のプラセボ+NSAI群に対する優越性が検証されました［ハザード比（95%信頼区間）：0.543（0.409～0.723）、Cox比例ハザードモデル］、［p＝0.000021、層別ログランク検定（両側）、有意水準（両側）0.05%］（ITT集団）（検証的解析結果）（表1）^1）。PFSの中央値（95%信頼区間）は、アベマシクリブ+NSAI群未到達、プラセボ+NSAI群14.7ヵ月（11.1～17.5）でした（表1）^1）。また、OS最終解析時点においても、アベマシクリブ+NSAIの併用投与によりPFSの有意な延長が認められました［ハザード比（95%信頼区間）：0.535（0.429～0.668）、名目上のp値<0.0001層別ログランク検定（両側）］（ITT集団）。PFSの中央値はアベマシクリブ+NSAI群29.0ヵ月、プラセボ+NSAI群14.3ヵ月でした。

※1 レトロゾール又はアナストロゾール

表1）MONARCH 3試験におけるPFSの結果：（ITT集団、主要解析時点：2017年1月31日データカットオフ）^1）

	アベマシクリブ+ NSAI群	プラセボ+NSAI群
症例数（日本人症例数）	328（38）	165（15）
イベント発現例数	108	86
PFS中央値（月） （95%信頼区間）	NE	14.7 （11.1～17.5）
ハザード比（95%信頼区間） （層別Cox比例ハザードモデル）	0.543（0.409～0.723）
層別ログランク検定（両側）	p＝0.000021*

NE：推定不能

* 有意水準（両側）は0.05%

層別因子：転移部位（内臓転移／骨転移のみ／その他）及び術前又は術後補助内分泌療法歴（アロマターゼ阻害剤［AI］／その他／内分泌療法歴なし）

《安全性（副次評価項目、主要解析時点：2017年1月31日データカットオフ）》^2）

MONARCH 3試験の主要解析時点（2017年1月31日データカットオフ）において、安全性解析対象集団の有害事象発現割合はアベマシクリブ+NSAI群98.5%（322/327例）、プラセボ+NSAI群90.1 %（145/161例）でした（承認時）。主な有害事象（アベマシクリブ+NSAI群で発現割合30%以上）は、下痢［アベマシクリブ+NSAI群81.3%（266/327例）、プラセボ+NSAI群29.8%（48/161例）］、好中球減少症（統合語）［アベマシクリブ+NSAI群41.3%（135/327例）、プラセボ+NSAI群1.9%（3/161例）］、疲労（統合語）［アベマシクリブ+NSAI群40.1%（131/327例）、プラセボ+NSAI群31.7%（51/161例）］、悪心［アベマシクリブ+NSAI群38.5%（126/327例）、プラセボ+NSAI群19.9%（32/161例）］でした。

重篤な有害事象は、アベマシクリブ+NSAI群90例、プラセボ+NSAI群24例に認められました。主な重篤な有害事象は、アベマシクリブ+NSAI群で肺感染（統合語）9例、塞栓症8例、貧血（統合語）及び下痢 各5例、プラセボ+NSAI群で脱水及び嘔吐 各2例等でした。

死亡に至った有害事象は、アベマシクリブ+NSAI群で8例［肺感染（統合語）（3例）、塞栓症（2例）、脳虚血、肺臓炎及び呼吸不全（各1例）］、プラセボ+NSAI群で2例（全身健康状態低下及び突然死 各1例）に認められました。

治験薬の投与中止に至った有害事象は、アベマシクリブ+NSAI群64例、プラセボ+NSAI群5例に認められました。3例以上に認められた事象は、アベマシクリブ+NSAI群の下痢、好中球減少症（統合語）及びALT（GPT）増加 各6例、悪心及び肺感染（統合語） 各5例、血中クレアチニン増加及び塞栓症 各4例、呼吸困難3例でした。

【MONARCH 3試験の概要】^1,2）

目的	ホルモン受容体陽性（HR+）かつヒト上皮増殖因子受容体2陰性（HER2-）であり、内分泌療法歴のない手術不能又は再発閉経後※1乳癌患者を対象に、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤（NSAI）※2併用下におけるアベマシクリブ群とプラセボ群の無増悪生存期間（PFS）を比較検証する。 ※1 閉経後状態（両側卵巣摘出術／60歳以上／60歳未満で12ヵ月間以上の非薬剤性無月経のいずれか） ※2 レトロゾール又はアナストロゾール
試験デザイン	第Ⅲ相、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験
対象、症例数	HR+/HER2-であり、内分泌療法歴のない手術不能又は再発閉経後乳癌患者※3 493例（ITT集団：アベマシクリブ+NSAI群328例、プラセボ+NSAI群165例、安全性解析対象集団：アベマシクリブ+NSAI群327例、プラセボ+NSAI群161例） ※3 治癒目的の手術切除又は放射線治療不能な局所再発又は転移性病変／閉経後状態（両側卵巣摘出術／60歳以上／60歳未満で12ヵ月間以上の非薬剤性無月経のいずれか）
投与方法	アベマシクリブ150mg又はプラセボ（1日2回）とレトロゾール2.5mg又はアナストロゾール1mg（1日1回）を病態の悪化等が認められるまで投与を継続した。
評価項目	・主要評価項目：PFS（検証的解析項目） ・副次評価項目：全生存期間（OS）（検証的解析項目）、奏効率（ORR：完全奏効［CR］+部分奏効［PR］）、臨床的有用率（CBR：CR+PR+6ヵ月以上の安定［SD］）、奏効期間（DoR）、1年、2年及び3年生存率、安全性（有害事象及び臨床検査） 等
主要評価項目の結果	主要評価項目であるPFSについて、アベマシクリブ+NSAI群のプラセボ+NSAI群に対する優越性が検証された［p＝0.000021*、層別ログランク検定（両側）］（ITT集団、主要解析時点：2017年1月31日データカットオフ）（検証的解析結果）。 * 有意水準（両側）は0.05% 層別因子：転移部位（内臓転移／骨転移のみ／その他）及び内分泌療法に対する感受性（一次抵抗性／二次抵抗性）

［引用元］

1. ベージニオ電子添文

2. ベージニオ（手術不能又は再発乳癌）申請資料概要　CTD2.7.6.16　（承認時評価資料）

［略語］

AI = アロマターゼ阻害剤

CBR = 臨床的有用率

CR = 完全奏効

DoR = 奏効期間

HER2- = ヒト上皮増殖因子受容体2陰性

HR+ = ホルモン受容体陽性

ITT = intent-to-treat

NSAI = 非ステロイド性アロマターゼ阻害剤

ORR = 奏効率

OS = 全生存期間

PFS = 無増悪生存期間

PR = 部分奏効

SD = 安定