［解説］

※本剤は、国内外の試験成績に基づいて承認されました。このため、一部国内の承認効能又は効果、用法及び用量と異なる成績が含まれています。

＜関節リウマチ＞

無作為割り付けされたバリシチニブ2 mg 及び4 mg群がある国内外臨床試験（第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験）4試験の併合解析により、バリシチニブ2 mgと4 mgの安全性を比較しています（表1、2） ¹）。

その結果、TEAEはバリシチニブ2 mg群61.4％、4 mg群65.8％、死亡例はバリシチニブ2 mg群0％、4 mg群0.2％でした。また、重篤な有害事象はバリシチニブ2 mg群3.1％、4 mg群4.6％、及び治験薬投与中止に至った有害事象はバリシチニブ2 mg群3.5％、4 mg群4.6％でした¹）。

CPK、LDLコレステロール、血小板数の臨床検査値、及び上気道感染、帯状疱疹など非重篤な感染症の発現割合はバリシチニブ2 mg群と比較して4 mg群で高くなりました¹）。

表1　関節リウマチ患者を対象とした4試験の併合解析 バリシチニブ 2 mg vs 4 mg（16週まで）で認められた有害事象の要約

n(％)	プラセボ群 （n=551）	バリシチニブ2mg群　（n=479）	バリシチニブ4mg群（n=479）
TEAE	326(59.2)	294(61.4)	315(65.8)
死亡	1(0.2)	0	1(0.2)
重篤な有害事象	22(4.0)	15(3.1)	22(4.6)
治験薬投与中止に至った有害事象	17 (3.1)	17 (3.5)	22 (4.6)
治験薬投与中断に至った有害事象	39 (7.1)	46 (9.6)	58 (12.1)

JADA、JADN、JADW、JADX 試験

表2　バリシチニブ投与により発現増加が認められた有害事象名

n[曝露期間あたりの発現率（人・年）]	プラセボ群 （n=551）	バリシチニブ2mg群　（n=479）	バリシチニブ4mg群（n=479）
上気道感染	77[40.8]	91[49.0]	100[53.3]
帯状疱疹	2[1.0]	6[3.1]	10[5.2]
悪心	13[6.9]	14[7.5]	16[8.5]
LDLコレステロールの上昇※	60 (17)	123 (33.3)	143 (38.5)

※130mg/dL以上

JADA、JADN、JADW、JADX 試験

＜アトピー性皮膚炎（成人）＞

無作為割り付けされたバリシチニブ2 mg及び4 mg群がある国内外臨床試験（第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験）5試験の併合解析により、バリシチニブ2 mgと4 mgの安全性を比較しています（表3、4）²）、（表5）³）。

その結果、TEAEの調整済み発現割合（調整済みIR）は、バリシチニブ2 mg群63.8％（237.4）、4 mg群72.1％（217.4）、死亡例はバリシチニブ2 mg群4 mg群ともに0％でした。また、重篤な有害事象の調整済み発現割合（調整済みIR）は、バリシチニブ2 mg群1.6％（2.7）、4 mg群6.8％（8.5）、及び治験薬投与中止に至った有害事象はバリシチニブ2 mg群2.4％（3.8）、4 mg群5.0％（7.0）と、2mg群と比較して4mg群で高くなりました（表3）²）。

アトピー性皮膚炎患者を対象とした国内外臨床試験（第Ⅱ相及び第Ⅲ相試験）4試験の併合解析セットにおいて、比較的よく見られる有害事象の調整済み発現割合は、血中CPK増加はバリシチニブ2 mg群1.3％、4 mg群4.2％、下痢はバリシチニブ2 mg群1.1％、4 mg群2.6％と、2mg群と比較して4 mg群で高くなりました（表4）²）。 

単純ヘルペスの調整済み発現割合は、バリシチニブ2 mg群2.5％、4 mg群2.8％でした（表4）²）。

一方で、バリシチニブとTCSを併用した第III相試験の併合解析セットにおける単純ヘルペスウイルス感染症の発現割合は、バリシチニブ2 mg群4.2％、4 mg群8.7％であり、2 mg群と比較して4 mg群で高くなりました。これらのうちいずれの群においても、重篤な事象は認められませんでした（表5）³）。

表3　成人アトピー性皮膚炎患者を対象とした5試験の併合解析 バリシチニブ 2 mg vs 4 mgで認められた有害事象の要約

	バリシチニブ2mg群 　（n=392）	バリシチニブ4mg群 （n=397）
	n (調整済み%)　調整済みIR	n (調整済み%)　調整済みIR
TEAE	245 (63.8)　237.4	280 (72.1)　217.4
死亡	0	0
重篤な有害事象	7 (1.6)　2.7	25 (6.8)　8.5
治験薬投与中止に至った有害事象	9 (2.4)　3.8	21 (5.0)　7.0

長期継続試験を含む無作為割付けされた本剤2 mg及び4 mg群並びにプラセボ群を有する二重盲検比較試験5試験（JAHG試験、JAHL試験、JAHM試験、JAIY試験及びJAHN試験）の併合解析。ただし、JAHN試験は、Open-label addendumのデータは含めず、さらに用量変更時（被験者が他の用量に再無作為割付けされたあと）はデータを打ち切りとした

データカットオフ日：2019年7月2日

調整済み％：研究サイズによって調整された患者の割合

調整済みIR：研究サイズによって調整されたIR

 

表4　いずれかの群で2.0%以上に認められた有害事象の発現例数及び調整済み発現割合

n(％)	プラセボ群 （n=650）	バリシチニブ2mg群　（n=392）	バリシチニブ4mg群（n=397）
上咽頭炎	71(11.0)	41(10.7)	43(10.2)
頭痛	22(3.3)	26(7.4)	28(7.5)
血中クレアチンホスホキナーゼ増加	4(0.6)	6(1.3)	16(4.2)
上気道感染	14 (2.1)	17 (4.0)	13 (3.3)
単純ヘルペス	7 (1.1)	9 (2.5)	11 (2.8)
下痢	12(1.8)	4(1.1)	10(2.6)
毛包炎	10(1.5)	8(1.9)	10(2.2)
上腹部痛	8(1.2)	7(2.0)	9(2.4)
尿路感染	8(1.2)	5(1.2)	8(2.1)

JAHG、JAHL、JAHM、及びJAIY試験（16 week placebo-controlled period）

調整済み％：研究サイズによって調整された患者の割合

 

表5　バリシチニブとTCSを併用した第III相試験の併合解析セットにおける単純ヘルペスウイルス感染症の発現状況

	プラセボ群 （n=250）	バリシチニブ2mg群　（n=330）	バリシチニブ4mg群（n=241）
	n (%)　 調整済み発現例数	n (%)　 調整済み発現例数	n (%)　 調整済み発現例数
単純ヘルペスウイルス感染症	8 (3.2)　 11.6	14 (4.2)　 14.4	21 (8.7)　 29.3
うち重篤な事象	0 0	0 0	0 0

JAHG、JAIN及びJAIY試験

口腔ヘルペス、カポジ水痘様発疹、ヘルペス性状湿疹、眼部単純ヘルペス、陰部ヘルペスを含む

調整済み発現例数：総曝露期間で調整した100人年あたりの発現例数

＜円形脱毛症＞

無作為割り付けされたバリシチニブ2 mg及び4 mg群がある、長期投与期間を含む国内外臨床試験2試験の併合解析による、バリシチニブ2 mgと4 mgの安全性の比較は以下（表6）の通りであり、重篤な有害事象、治験薬の投与中止に至った有害事象及びTEAEの曝露期間で調整した発現率に、バリシチニブ2 mg群とバリシチニブ4 mg群で差は認められませんでした⁴）。

表6　円形脱毛症患者を対象とした2試験（第Ⅱ/Ⅲ相：JAHO試験及び第Ⅲ相：JAIR試験）の併合解析 バリシチニブ 2 mg vs 4 mgで認められた有害事象の要約

	バリシチニブ2mg群　 （n=564）	バリシチニブ4mg群 （n=951）
	n (%)　IR	n (%)　IR
TEAE	351 (62.2)　119.0	604 (63.5)　115.9
死亡	0	0
重篤な有害事象	18 (3.2)　3.0	36 (3.8)　3.3
治験薬投与中止に至った有害事象	10 (1.8)　1.6	23 (2.4)　2.1

データカットオフ日：JAHO（2021年8月23日）、JAIR（2021年8月30日）

また、比較的よく見られるTEAEを評価したところ、共通して発現割合の高かったTEAEは、上気道感染、頭痛、上咽頭炎、ざ瘡、尿路感染、及び血中クレアチンホスホキナーゼ増加でした（表7）⁴）。またCOVID-19の発現割合が高くなりましたが、COVID-19パンデミックの影響と考えられました⁴）。なお、血中クレアチンホスホキナーゼ増加の曝露期間で調整した発現率は、バリシチニブ4mg群でバリシチニブ2mg群と比べて高くなりました⁴）。

表7 　円形脱毛症患者を対象とした2試験（第Ⅱ/Ⅲ相：JAHO試験及び第Ⅲ相：JAIR試験）の併合解析　いずれかの群で 2.0%以上に認められた TEAEの発現例数及び発現割合（抜粋）

n(％)	バリシチニブ2mg群　（n=564）	バリシチニブ4mg群（n=951）
上気道感染	47（8.3）	65（6.8）
頭痛	34（6.0）	61（6.4）
上咽頭炎	23（4.1）	54（5.7）
ざ瘡	28（5.0）	48 (5.0)
尿路感染	28（5.0）	40（4.2）
COVID-19	15（2.7）	43（4.5）
血中クレアチンホスホキナーゼ増加	7（1.2）	46（4.8）

データカットオフ日：JAHO（2021年8月23日）、JAIR（2021年8月30日）

＜アトピー性皮膚炎（小児）＞

小児アトピー性皮膚炎患者を対象とした第Ⅲ相試験における、バリシチニブ低用量群、中用量群及び高用量群ごとのTEAEの発現割合（曝露量で調整した発現率）は、バリシチニブ低用量群63.3％（148.3）、中用量群57.5％（135.1）、高用量群65.0％（133.7）、死亡例はいずれの用量群においても認められませんでした。また、重篤な有害事象の発現割合（曝露量で調整した発現率）はバリシチニブ低用量群1.7％（2.0）、中用量群2.5％（2.9）、高用量群3.3％（3.4）、及び治験薬投与中止に至った有害事象はバリシチニブ低用量群1.7％（2.0）、中用量群0％、高用量群1.7％（1.7）でした（表8）⁵）。

比較的よく見られる有害事象のうちバリシチニブ高用量群でプラセボ群と比べて高い発現割合を示した有害事象は、COVID-19、ざ瘡、腹痛、下痢でした。これらの有害事象のバリシチニブ低用量群、中用量群、高用量群における発現割合は、COVID-19が6.7％、10.0％、11.7％、ざ瘡がバリ5.0％、4.2％、10.0％、腹痛が2.5％、5.8％、6.7％、下痢が0.8％、1.7％、5.0％でした（表9）⁵）。 単純ヘルペスの発現割合は、バリシチニブ低用量群、中用量群、高用量群いずれも0.8％でした（表9）⁵）。

単純ヘルペスウイルス感染症の発現割合は、バリシチニブ低用量群3.3％、中用量群1.7％、高用量群3.3％で、おおむね同程度でした。これらのうち高用量群において、重篤な事象が1例（0.8％）に認められました（表10）⁵）。

表8　小児アトピー性皮膚炎患者を対象とした試験においてバリシチニブ低用量群、中用量群及び高用量群で認められた有害事象の要約

	プラセボ群 (N=123) PYE= 102.9 n (%) [EAIR]a	BARI 低用量群 (N=120) PYE= 99.4 n (%) [EAIR]a	BARI 中用量群 (N=120) PYE= 103.6 n (%) [EAIR]a	BARI 高用量群 (N=120) PYE= 121.6 n (%) [EAIR]a
TEAE	76 (61.8) [150.2]	76 (63.3) [148.3]	69 (57.5) [135.1]	78 (65.0) [133.7]
死亡	0 [0.0]	0 [0.0]	0 [0.0]	0 [0.0]
重篤な有害事象	7 (5.7) [7.1]	2 (1.7) [2.0]	3 (2.5) [2.9]	4 (3.3) [3.4]
治験薬投与中止に至った有害事象	2 (1.6) [1.9]	2 (1.7) [2.0]	0 [0.0]	2 (1.7) [1.7]

データカットオフは最後の被験者が投与52週に達した時点とした

略語: BARI = バリシチニブ、EAIR = 曝露量で調整した発現率、PYR = リスク人年

低用量：2歳以上10歳未満0.5 mg・10歳以上18歳未満1 mg

中用量：2歳以上10歳未満1 mg・10歳以上18歳未満2 mg

高用量：2歳以上10歳未満2 mg・10歳以上18歳未満4 mg

a 曝露量で調整した発現率は、観察期間での100リスク人年あたりのイベントを発現した被験者数として算出した。

表9　小児アトピー性皮膚炎においていずれかの群で2.0%以上に認められた有害事象

n(％)	プラセボ群 (N=123)	BARI 低用量群 (N=120)	BARI 中用量群 (N=120)	BARI 高用量群 (N=120)
COVID-19	6 (4.9)	8 (6.7)	12 (10.0)	14 (11.7)
上咽頭炎	9 (7.3)	9 (7.5)	7 (5.8)	9 (7.5)
ざ瘡	6 (4.9)	6 (5.0)	5 (4.2)	12 (10.0)
頭痛	10 (8.1)	7 (5.8)	12 (10.0)	12 (10.0)
上気道感染	4 (3.3)	5 (4.2)	7 (5.8)	7 (5.8)
発熱	2 (1.6)	5 (4.2)	6 (5.0)	4 (3.3)
腹痛	4 (3.3)	3 (2.5)	7 (5.8)	8 (6.7)
インフルエンザ	4 (3.3)	0	2 (1.7)	6 (5.0)
咽頭炎	1 (0.8)	5 (4.2)	6 (5.0)	3 (2.5)
気管支炎	5 (4.1)	8 (6.7)	1 (0.8)	4 (3.3)
喘息	4 (3.3)	1 (0.8)	5 (4.2)	4 (3.3)
血中クレアチンホスホキナーゼ増加	1 (0.8)	1 (0.8)	1 (0.8)	2 (1.7)
咳嗽	4 (3.3)	2 (1.7)	3 (2.5)	5 (4.2)
下痢	2 (1.6)	1 (0.8)	2 (1.7)	6 (5.0)
嘔吐	3 (2.4)	2 (1.7)	3 (2.5)	1 (0.8)
胃腸炎	2 (1.6)	0	3 (2.5)	4 (3.3)
単純ヘルペス	2 (1.6)	1 (0.8)	1 (0.8)	1 (0.8)
膿痂疹	5 (4.1)	1 (0.8)	3 (2.5)	2 (1.7)
鼻炎	1 (0.8)	4 (3.3)	1 (0.8)	4 (3.3)
上腹部痛	1 (0.8)	3 (2.5)	2 (1.7)	4 (3.3)
関節痛	0	4 (3.3)	2 (1.7)	0
毛包炎	2 (1.6)	1 (0.8)	0	3 (2.5)
口腔ヘルペス	2 (1.6)	3 (2.5)	1 (0.8)	1 (0.8)
皮膚感染	1 (0.8)	3 (2.5)	1 (0.8)	1 (0.8)
扁桃炎	2 (1.6)	2 (1.7)	0	0
浮動性めまい	2 (1.6)	3 (2.5)	0	1 (0.8)
靱帯捻挫	2 (1.6)	0	2 (1.7)	3 (2.5)
悪心	3 (2.4)	1 (0.8)	2 (1.7)	2 (1.7)
好中球減少症	1 (0.8)	1 (0.8)	2 (1.7)	3 (2.5)
口腔咽頭痛	0	0	3 (2.5)	3 (2.5)
蕁麻疹	2 (1.6)	1 (0.8)	3 (2.5)	0
リンパ節症	0	4 (3.3)	1 (0.8)	0
アトピー性皮膚炎	4 (3.3)	2 (1.7)	0	1 (0.8)
尿路感染	7 (5.7)	4 (3.3)	0	0
月経困難症a	3 (4.6)	1 (1.6)	3 (4.8)	0
食欲減退	0	0	1 (0.8)	3 (2.5)
伝染性軟属腫	3 (2.4)	1 (0.8)	0	2 (1.7)
癜風	3 (2.4)	0	0	0

データカットオフは最後の被験者が投与52週に達した時点とした

略語: BARI = バリシチニブ

低用量：2歳以上10歳未満0.5 mg・10歳以上18歳未満1 mg

中用量：2歳以上10歳未満1 mg・10歳以上18歳未満2 mg

高用量：2歳以上10歳未満2 mg・10歳以上18歳未満4 mg

a 女性特異的な事象に対する分母：プラセボ群（N=65）、バリシチニブ低用量群（N=62）、バリシチニブ中用量群（N=63）、バリシチニブ高用量群（N=53）

表10　単純ヘルペスの発現状況

	プラセボ (N=123) PYE= 102.9 n (%) [EAIR]a	BARI 低用量 (N=120) PYE= 99.4 n (%) [EAIR]a	BARI 中用量 (N=120) PYE= 103.6 n (%) [EAIR]a	BARI 高用量 (N=120) PYE= 121.6 n (%) [EAIR]a	All BARI N=467 PYE= 750.7 n (%) [EAIR]a
単純ヘルペス	4 (3.3) [3.9]	4 (3.3) [4.1]	2 (1.7) [1.9]	4 (3.3) [3.4]	28 (6.0) [3.9]
重篤な有害事象	0 [0.0]	0 [0.0]	0 [0.0]	1 (0.8) [0.8]	4 (0.9) [0.5]

略語: BARI = バリシチニブ、EAIR = 曝露量で調整した発現率、PYR = リスク人年

低用量：2歳以上10歳未満0.5 mg・10歳以上18歳未満1 mg

中用量：2歳以上10歳未満1 mg・10歳以上18歳未満2 mg

高用量：2歳以上10歳未満2 mg・10歳以上18歳未満4 mg

^a 曝露量で調整した発現率は、観察期間での100リスク人年あたりのイベントを発現した被験者数として算出した。

［引用元］

1. オルミエント 申請資料概要（関節リウマチ）CTD 2.7.4.2.1（承認時評価資料）

2. オルミエント 申請資料概要（アトピー性皮膚炎）CTD2.7.4.2.1（承認時評価資料）

3. オルミエント 審査報告書（アトピー性皮膚炎）

4. オルミエント 申請資料概要（円形脱毛症）CTD 2.7.4.2（承認時評価資料）

5. オルミエント 申請資料概要（小児アトピー性皮膚炎）CTD 2.7.4.2.1.8（承認時評価資料）

［略語］

CPK = クレアチンホスホキナーゼ

IR = 発現率

LDL = 低比重リポタンパク

TCS = ステロイド外用剤

TEAE = 治験薬投与後に発現した事象又は治験薬投与前と比較して重症度が悪化した事象