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レイボー（ラスミジタン）の臨床試験における「心血管系事象」の発現状況は？
ラスミジタンの国内外の臨床試験における心血管系関連TEAEの発現割合は、SPARTAN（LAHK）試験及びSAMURAI（LAHJ）試験の併合解析では0.9%、MONONOFU（LAIH）試験では3.8%でした。また、長期安全性試験であるGLADIATOR（LAHL）試験では、中間カットオフ時点（2018年3月6日）までに1.2%で心血管系関連TEAEが認められました。
［解説］
片頭痛患者を対象とした外国第III相臨床試験SPARTAN（LAHK）試験及びSAMURAI（LAHJ）試験の併合解析、国内第II相臨床試験MONONOFU（LAIH）試験、外国第III相長期安全性試験GLADIATOR（LAHL）試験における、「心血管系関連の有害事象」※の発現状況は、以下のとおりです。
※MedDRA SMQ「不整脈」「心不全」「心筋症」「中枢神経系血管障害」「塞栓および血栓」「高血圧」「虚血性心疾患」「肺高血圧症」「トルサード・ド・ポアント/QT延長」に該当する事象、及びPT「腹痛」「上腹部痛」「下腹部痛」に該当する事象
＜発現状況＞
《SPARTAN（LAHK）試験及びSAMURAI（LAHJ）試験の併合解析》
心血管系関連TEAEの発現割合は、ラスミジタン50 mg群0.5%（3/654例）、100 mg群1.0%（13/1265例）、200 mg群1.1%（14/1258例）でした1）。
全ラスミジタン群での心血管系関連TEAEの一覧は、表1のとおりです。
表1）心血管系関連TEAEの一覧（安全性解析対象集団）（SPARTAN［LAHK］試験及びSAMURAI［LAHJ］試験の併合解析）2）
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プラセボ群 （n=1262） |
全ラスミジタン群 （n=3177） |
心血管系関連TEAE |
5例（0.4%） |
30例（0.9%） |
不整脈（SMQ） |
3例（0.2%） |
27例（0.8%） |
動悸 |
1例（0.1%） |
12例（0.4%） |
頻脈 |
0例（0.0%） |
6例（0.2%） |
1例（0.1%） |
5例（0.2%） |
|
徐脈 |
1例（0.1%） |
1例（0.0%） |
心電図異常 |
0例（0.0%） |
1例（0.0%） |
洞性徐脈 |
0例（0.0%） |
1例（0.0%） |
失神 |
0例（0.0%） |
1例（0.0%） |
心筋症（SMQ） |
1例（0.1%） |
14例（0.4%） |
動悸 |
1例（0.1%） |
12例（0.4%） |
心電図異常 |
0例（0.0%） |
1例（0.0%） |
失神 |
0例（0.0%） |
1例（0.0%） |
高血圧（SMQ） |
0例（0.0%） |
3例（0.1%） |
高血圧 |
0例（0.0%） |
2例（0.1%） |
血圧上昇 |
0例（0.0%） |
1例（0.0%） |
肺高血圧症（SMQ） |
1例（0.1%） |
0例（0.0%） |
心雑音 |
1例（0.1%） |
0例（0.0%） |
トルサード・ド・ポアント/QT延長（SMQ） |
0例（0.0%） |
1例（0.0%） |
失神 |
0例（0.0%） |
1例（0.0%） |
腹痛関連PT |
1例（0.1%） |
0例（0.0%） |
腹痛 |
0例（0.0%） |
0例（0.0%） |
上腹部痛 |
1例（0.1%） |
0例（0.0%） |
下腹部痛 |
0例（0.0%） |
0例（0.0%） |
MedDRA version 21.0
心血管系関連TEAEのうち、心筋症（SMQ）（ラスミジタン全50 mg群：2/654例［0.3%］、全100 mg群：5/1265例［0.4%］、全200 mg群：7/1258例［0.6%］）と動悸（PT）（ラスミジタン全50 mg群：2/654例［0.3%］、全100 mg群：4/1265例［0.3%］、全200 mg群：6/1258例［0.5%］）は用量依存的に発現割合が高くなる傾向が認められました。頻脈、心拍数増加及び動悸（PT）の重症度はいずれも軽度又は中等度でした。
なお、虚血性の心血管系関連TEAEの報告はありませんでした1）。
心血管系関連TE-SAEは、SAMURAI（LAHJ）試験のラスミジタン200 mg（初回服用）/プラセボ（追加服用）群で1例（高血圧）に認められました。試験中止に至った心血管系関連TEAEは認められませんでした1）。
《MONONOFU（LAIH）試験》
心血管系関連TEAEの発現割合は、ラスミジタン50 mg群5.7%（5/87例）、100 mg群4.3%（9/208例）、200 mg群2.2%（4/182例）でした3）。
全ラスミジタン群での心血管系関連TEAEは、表2のとおりです。
表2）心血管系関連TEAEの一覧（安全性解析対象集団）（MONONOFU［LAIH］試験）3）
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全ラスミジタン群（n=477） |
心血管系関連TEAE |
18例（3.8%） |
動悸 |
17例（3.6%） |
失神 |
1例（0.2%） |
MedDRA/J version 23.0
心血管系関連TEAEについて、これらの事象の重症度はほとんどが軽度で、ラスミジタン200 mg群の1例で認められた動悸のみ中等度でした3）。失神の1例は、軽度の失神（報告用語：Faintness［意識が遠のく感じ］）が認められましたが、処置することなく、すぐに回復しました。心・血管系関連の既往歴はなく、治験薬との因果関係が否定できないと判断されました3）。
心血管系関連TE-SAEは認められず、いずれの事象も処置なく回復しました。試験中止に至った心血管系関連TEAEは認められませんでした3）。
＜長期試験における発現状況＞
《GLADIATOR（LAHL）試験》
全ラスミジタン群（100 mg及び200 mg）で中間カットオフ時点（2018年3月6日）までに認められた心血管系関連TEAEの発現割合（安全性解析対象集団）は、1.2%（24/1938例）でした1）。
＜高齢者における発現状況＞
《GLADIATOR（LAHL）試験》
GLADIATOR試験から得られた以下の考察は、ラスミジタンを1回以上服用した被験者1978例から得られた中間解析の結果（2018年3月6日まで）に基づいています4）。
GLADIATOR試験において、一部の心血管イベントはTEAEとして報告されないか後日特定される可能性があったため、治験薬投与と関連ありと判断された心血管イベントの発現率（初発及び再発イベント）は3つの期間について算出しました。対象期間は以下のとおりです。
・治療下期間（服用後48時間未満）
・中間期間（服用48時間後～1週間）
・後日期間（服用後1週間超）5）
GLADIATOR試験には77例の高齢被験者（65歳以上）が参加し、試験対象集団の4%を占めました5）。
高齢被験者におけるラスミジタンの長期使用中に、心血管系に対する新たな安全性の懸念は認められませんでした。高齢被験者における発現状況は以下のとおりです。
・治療下期間及び中間期間中、治療下で発現した治験薬投与と関連ありと判断された心血管イベントは認められませんでした。
・後日期間中に、治験薬投与と関連ありと判断された心血管イベント2件（高血圧及び上室性頻脈）が発現しました。
・3つの期間のいずれにおいても、血管収縮に関連した心血管イベントは認められませんでした5）。
《有害事象の定義》
有害事象（TEAE） |
治験薬投与後48時間以内の有害事象。 |
重篤な有害事象（TE-SAE） |
治験薬投与後48時間以内の重篤な有害事象。 |
有害事象（AE） |
割り付け後、試験完了までの期間のすべての有害事象。 |
［引用元］
レイボー申請資料概要 CTD2.7.4.2.1.6.2.1.1 （承認時評価資料）
社内資料（Integrated Summary of Safety Table ISS.18.3.）
レイボー申請資料概要 CTD2.7.4.2.1.6.2.1.2 （承認時評価資料）
Brandes, J. L. et al.: Cephalalgia, 39(11): 1343-1357, 2019（CNS31610）
Rosen, N. L. et al.: 62nd Annual Scientific Meeting American Headache Society. Headache, 60(S1): 111, 2020
［略語］
MedDRA = ICH（医薬品規制調和国際会議）国際医薬用語集
MedDRA/J = ICH（医薬品規制調和国際会議）国際医薬用語集日本語版
PT = 基本語
SMQ = MedDRA 標準検索式
最終更新日: August 2024
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