ケサンラ（ドナネマブ）の臨床試験においてなぜタウ蓄積を確認していたのか？

［解説］

ドナネマブの有効性を評価する上で、76週の有効性評価期間中に一定程度以上の疾患の進行が想定される患者を対象とするため、アミロイド病理に加えてタウ病理に基づいたスクリーニングを実施しました^1-3)。

その際、海外第Ⅱ相試験TRAILBLAZER-ALZ（AACG）試験^※1注）において、軽度から中等度のタウ蓄積を有する早期アルツハイマー病（AD）患者のみが対象であったことから、国際共同第Ⅲ相試験TRAILBLAZER-ALZ 2（AACI）試験^※1注）では、結果の再現性を確認するために、軽度から中等度のタウ蓄積の集団を設定し、さらに高度のタウ蓄積を有する患者を加えて、より進行した病期にある患者を含む幅広い早期ADの集団を対象としました⁴⁾。

組み入れた患者においては、タウ病理を層別化に用い、タウ蓄積が軽度から中等度及び高度の全体集団（全体集団）^※2、並びにタウ蓄積が軽度から中等度の集団（軽度/中等度タウ蓄積集団）^※2の2集団を主要解析対象集団としました^2,3)。これにより、早期ADの中でも病理学的に異なるステージにある患者集団における治療効果を評価することが可能になりました。

なお、脳内タウ蓄積がない又は極めて軽度の患者については、予測される臨床症状の悪化が緩徐で、3～5年以内の期間ではプラセボと有意な差をつけてドナネマブの臨床効果を示すことが困難な場合があると考えられます。よって、AACI試験においては、妥当な試験の規模と期間で有効性を検証するため、フロルタウシピル（¹⁸F）を用いたPET検査によるスクリーニングを実施し、脳内タウ蓄積がない又は極めて軽度の患者を対象から除外しました⁵⁾。

※1 AACG試験及びAACI試験のドナネマブ群では、ドナネマブを最初の3回は1回700mg、以降は1回1400mgを4週間隔で静脈内投与した（初回承認時の用法及び用量）。

※2 軽度から中等度のタウ蓄積：・SUVr 1.10以上1.46以下でタウ蓄積パターンが中等度のAD［AD+］と一致する患者

・SUVr 1.46以下でタウ蓄積パターンが進行したAD［AD++］と一致する患者

高度のタウ蓄積：SUVr 1.46超でタウ蓄積パターンが中等度のAD［AD+］又は進行したAD［AD++］と一致する患者

AACI試験において、主要評価項目である認知機能及び日常生活機能を評価するiADRSのベースラインから76週時までの変化量（最小二乗平均値）のドナネマブ群^注）とプラセボ群の群間差（95%信頼区間）は、全体集団で2.92（1.51，4.33）、軽度/中等度タウ蓄積集団で3.25（1.88，4.62）であり、それぞれプラセボ群に対する優越性が検証されました（p＜0.001、多重性の調整あり、NCS2）（表）^1,6)。

表)主要評価項目：76週時のiADRSのベースラインからの変化量

（検証的な解析結果）^1,6)

（ドナネマブ群^注)：775例、プラセボ群：824例） （ドナネマブ群^注)：533例、プラセボ群：560例）

進行抑制率＝（変化量の群間差/プラセボ群の変化量）×100

a NCS2（固定効果：NCSの基底展開項、基底展開項×投与群の交互作用、ベースライン時の年齢、ベースライン時のAChE阻害薬/メマンチンの併用、医療機関、全体集団ではベースライン時のタウ蓄積）

注）ドナネマブの用法及び用量は「通常、成人にはドナネマブ（遺伝子組換え）として初回は350mg、2回目は700mg、3回目は1050mg、その後は1回1400mgを4週間隔で、少なくとも30分かけて点滴静注する。」です。

【AACI：TRAILBLAZER-ALZ 2試験の概要】^6-8)

試験デザイン	第Ⅲ相、多施設共同、無作為化、並行群間、二重盲検、プラセボ対照試験
対象	PET検査により脳内にアミロイドβプラーク沈着及びタウ蓄積が認められた早期アルツハイマー病患者（アルツハイマー病による軽度認知障害及び軽度の認知症患者） ・無作為化例数（タウ蓄積が軽度から中等度及び高度の全体集団）：1736例（ドナネマブ群860例、プラセボ群876例）［うち日本人88例（ドナネマブ群45例、プラセボ群43例）］ （タウ蓄積が軽度から中等度の集団）：1182例（ドナネマブ群588例、プラセボ群594例）［うち日本人76例（ドナネマブ群40例、プラセボ群36例）］
方法	対象をプラセボ群又はドナネマブ群のいずれかに1：1の比で無作為に割り付けた。割り付けの層別因子には、実施医療機関及びタウ蓄積（軽度～中等度、高度）を用いた。ドナネマブ群では、最初の3回はドナネマブ700mgを、4回目以降はドナネマブ1400mgを4週間ごとに最長72週間静脈内投与した（初回承認時の用法及び用量）注）。投与24、52、76、102、130週時のアミロイドPET検査により測定したアミロイドβプラークの除去がプラセボ切り替え基準※に該当した患者は、ドナネマブからプラセボへ二重盲検下で変更した。 アミロイドPET検査により測定したアミロイドβプラーク蓄積が、いずれか1回の測定で11センチロイド未満、又は連続する2回の測定で11以上25センチロイド未満と定義した。 注）ドナネマブの用法及び用量は「通常、成人にはドナネマブ（遺伝子組換え）として初回は350mg、2回目は700mg、3回目は1050mg、その後は1回1400mgを4週間隔で、少なくとも30分かけて点滴静注する。」である。
安全性	本試験における有害事象発現割合はドナネマブ群で89.0%（759/853例）、プラセボ群で82.2%（718/874例）であった。

上記の試験について一部承認外の成績が含まれますが、承認時評価資料のためご紹介しています。

［引用元］

1. ケサンラ適正使用ガイド

2. ケサンラ審査報告書

3. ケサンラ申請資料概要（2024年9月承認CTD：2.7.3.1.1.1）（承認時評価資料）

4. ケサンラ申請資料概要（2024年9月承認CTD：2.5.1.3、2.5.4.2）（承認時評価資料）

5. 社内資料（照会事項230822-C-01）

6. ケサンラ電子添文

7. Sims JR, et al.: JAMA. 2023; 330: 512-527（CNS31698）

8. ケサンラ申請資料概要（2024年9月承認CTD：2.7.6.5）（承認時評価資料）

［略語］

AChE阻害薬＝アセチルコリンエステラーゼ阻害薬

AD＝アルツハイマー病

iADRS＝ADCS-iADL（手段的日常生活機能）及びADAS-Cog₁₃（認知機能）から構成され、アルツハイマー病の連続性を有する変化の観点から総合的な疾患の重症度を測定する評価尺度

NCS＝自然3次スプライン

NCS2＝自由度2の自然3次スプライン

PET＝陽電子放出断層撮影法

SUVr＝標準取込値比