［解説］

臨床試験での発現状況

注意：アベマシクリブの電子添文では「副作用」の集計結果を記載していますが、以下の解説においては、「有害事象」の集計結果を紹介します。「有害事象」は試験期間中に生じたすべての好ましくない又は意図しない疾病・徴候を意味し、かぜや外傷等も含みます。有害事象のうち治験薬との因果関係が否定できないものが「副作用」と定義されます^1）。

• MONARCH 2試験及びMONARCH 3試験において、ALT増加又はAST増加の発現割合はいずれもプラセボ+内分泌療法群に比べてアベマシクリブ+内分泌療法群で高い割合を示しました。その多くはグレード1又は2でした^1）～3）。

• monarchE試験において、AST増加又はALT増加の発現割合は、内分泌療法群に比べてアベマシクリブ+内分泌療法群で高い割合を示しましたが、その多くはグレード1又は2であり、そのうち基準範囲上限の2倍超の総ビリルビン増加が認められた患者は8例でした^{1） 4）}。

• また、monarchE試験では、トランスアミナーゼ上昇関連事象^aについて検討しており、アベマシクリブ+内分泌療法群のトランスアミナーゼ上昇関連事象の発現は325例（11.6%）に認められ、このうちグレード3以上は82例（2.9%）でした。なお、MONARCH 2試験及びMONARCH 3試験では、「トランスアミナーゼ上昇関連事象」での集計による解析は実施されていません^{1） 4）}。

• MONARCH 2試験及びMONARCH 3試験において、アベマシクリブ投与と直接関連する肝機能障害による死亡、Hy’s lawの基準に該当する薬物性肝障害^bの報告はありませんでした^1）～3）。

• monarchE試験において、薬物性肝障害は3例報告されましたが、社内医学的評価の結果、CIOMS（国際医学団体協議会）2020の基準^cに該当する薬物性肝障害にあたる報告はありませんでした^5）。

• 薬物性肝障害（SMQ^d）に含まれる重篤な有害事象はMONARCH 2試験で7例（1.6%）（薬物性肝障害［2例］、肝不全［2例］及び肝機能異常［3例］）、MONARCH 3試験で2例（0.6%）（ALT増加/AST増加/血中ビリルビン増加［1例］、中毒性肝炎［1例］）でした。

• MONARCH 2試験及びMONARCH 3試験における、肝機能障害の発現に関するリスク因子の検討から、年齢、閉経状態、併用薬、肝転移の有無及びベースラインでのALT/AST値は、肝機能障害の発現リスクと関係は認められませんでした。一方、ALT増加又はAST増加を含む肝機能障害に関する有害事象の発現割合は、全体集団と比較し日本人集団で高い傾向が認められました。

a：MedDRAの基本語を用い、ALT増加、AST増加、トランスアミナーゼ上昇、肝機能異常、肝酵素上昇、薬物性肝障害、肝毒性、高トランスアミナーゼ血症、肝機能検査異常、肝機能検査値上昇について解析しました。

b：Hy’s lawの基準に該当する薬物性肝障害：胆汁うっ滞（ALP増加）がなく、他に原因がないにもかかわらず、AST又はALTが施設基準範囲上限（upper limit of normal：ULN）3倍以上で総ビリルビン値がULN2倍以上の基準を満たす肝細胞障害型の肝機能異常。

c：［CIOMS］Council for International Organizations of Medical Sciences. Drug-induced liver injury（DILI）： Current status and future directions for drug development and the post-market setting. https://cioms.ch/publications/product/druginduced-liver-injury/

d：ICH 国際医薬用語集（Medical Dictionary for Regulatory Activities：MedDRA）標準検索式（standard MedDRA queries：SMQ）。

［引用元］

1. ベージニオ適正使用ガイド

2. ベージニオ（手術不能又は再発乳癌）申請資料概要　CTD2.7.4　（承認時評価資料）

3. ベージニオ（手術不能又は再発乳癌）申請資料概要　CTD2.5.5　（承認時評価資料）

4. ベージニオ（再発高リスクの乳癌における術後薬物療法）申請資料概要　CTD2.5.5.2.2.4　（承認時評価資料）

5. 社内資料（承認時評価資料）