• Papel de las citocinas y las janus quinasas en la alopecia areata
• Mecanismo de acción de baricitinib en la alopecia areata
• Selectividad de baricitinib
• Descripción estructural de baricitinib
• Referencias

La alopecia areata es un trastorno autoinmunitario de caída del cabello en placas numulares (caída del cabello no cicatricial).  La caída del cabello varía, desde una única placa bien definida, hasta varias placas diferenciadas o solapadas, pasando por pérdida de pelo en todas las zonas capilares, denominada "alopecia universal". Las causas de la alopecia areata son complejas, y la evolución de la enfermedad es impredecible.1

En la alopecia areata, la naturaleza cíclica del crecimiento del cabello está alterada.1 Se cree que esto es consecuencia de la pérdida del privilegio inmunitario del folículo piloso, un mecanismo complejo que:

• inhibe la inflamación y
• promueve la tolerancia inmunológica en el folículo piloso.2-4

La pérdida del privilegio inmunitario permite que células inmunitarias, como los linfocitos citolíticos naturales (LCN) o natural killer (NK), y los linfocitos T CD8+, se infiltren en el folículo piloso, lo que provoca un “enjambre” inflamatorio alrededor del bulbo piloso. Esto va acompañado de:

• una marcada respuesta del interferón-γ (IFN-γ), y
• una regulación al alza de las citocinas de cadena γ (IL-15, IL-2, IL-7 e IL-21).5,6 

Esta respuesta activa la vía de las janus quinasas y del transductor de señales y activador de la transcripción (JAK-STAT).5,6

La vía JAK-STAT se activa cuando la unión del ligando induce la dimerización de las subunidades del receptor. Las JAK asociadas al receptor se unen entonces al trifosfato de adenosina (ATP) y se activan. La posterior activación de los factores de transcripción STAT, que se trasladan al núcleo, regula la transcripción de los genes implicados en la producción de citocinas proinflamatorias responsables del mantenimiento de la enfermedad en la alopecia areata.5-8 

Baricitinib (BARI) es un inhibidor selectivo y reversible de la familia JAK de proteínas tirosina quinasa, en particular de las janus quinasas JAK1 y JAK2, y presenta menor selectividad por la tirosina quinasa 2 (TYK2) y la JAK3.9,10

Baricitinib modula la ruta JAK-STAT y, por tanto, la señalización de las citocinas, mediante la ocupación transitoria del sitio de unión de la ATP en las JAK. Con ello se inhibe la fosforilación de las JAK y la posterior fosforilación y activación de las STATs.11 

La inhibición de las janus quinasas por parte de BARI es transitoria y reversible.9 Baricitinib inhibe la señalización de la ruta JAK-STAT durante una parte del día. La inhibición máxima se produce entre 1  y 2 horas después de la dosis, y los valores iniciales se alcanzan de nuevo transcurridas entre 16 y 24 horas.10 

En el vídeo del siguiente enlace se muestra una representación visual del mecanismo de acción de baricitinib en la alopecia areata.

Las enzimas janus quinasas transmiten la señalización de las citocinas actuando en parejas, por ejemplo, JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, JAK1/TYK2, JAK2/JAK2, JAK2/TYK2. En los leucocitos humanos, BARI inhibió la fosforilación del STAT inducida por las citocinas y mediada por JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, JAK1/TYK2 o JAK2/TYK2, con potencias comparables.12

En  ensayos bioquímicos que se realizaron para evaluar la concentración de fármaco necesaria para inhibir un 50 % de la actividad enzimática (IC₅₀), baricitinib mostró:

• selectividad por la JAK1, con una IC₅₀ de 5,9 nM, y por la JAK2, con una IC₅₀ = 5,7 nM,
• una selectividad 100 veces inferior por la JAK3, con una IC₅₀ aproximada de 560 nM, y
• una selectividad 10 veces inferior por la, con una IC₅₀ de 53 nM.9

Sin embargo, a día de hoy se desconoce la relevancia de la inhibición de enzimas JAK específicas para la eficacia terapéutica.

Baricitinib tiene

• una fórmula empírica de C₁₆H₁₇N₇O₂S,
• un peso molecular de 371,42, y 
• la fórmula estructural que se muestra en la Fórmula estructural de baricitinib.12