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Verzenios ® (abemaciclib)
La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.
¿Cómo manejar las toxicidades e insuficiencias hepáticas con Verzenios® (abemaciclib) en el cáncer de mama precoz?
Se recomienda la interrupción, reducción, suspensión o retraso en el inicio de los ciclos de tratamiento en caso de elevación de la transaminasa hepática de grado 2 persistente o recurrente o de grado 3 o 4.
Contenido
Recomendaciones de manejo para la insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A) o moderada (Child Pugh B).1
En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C), se recomienda disminuir la frecuencia de dosificación a una vez al día.1
Recomendaciones de manejo para toxicidades hepáticas
Consulte las recomendaciones de manejo para el aumento de aminotransferasas en la Recomendaciones de manejo y moficación de dosis para toxicidades hepáticas.
Hepatotoxicidad en monarchE: Análisis de seguridad AFU1
El análisis de seguridad más completo de los datos del estudio de la monarchE se realizó en el análisis de seguimiento adicional 1 (AFU1) (mediana de seguimiento, 27 meses; fecha de corte de datos: 1 de abril de 2021), por lo tanto, esos resultados se describen en detalle en este respuesta.3 Los hallazgos de seguridad en el reciente análisis interino de supervivencia global (OS IA2) (mediana de seguimiento, 42,0 meses; fecha de corte de datos: 1 de julio de 2022) con todos los pacientes tratados sin abemaciclib fueron consistentes con análisis previos y se resumen en Hepatotoxicidad en monarchE: Análisis OS IA2.4
En el grupo de abemaciclib + HT, 11 pacientes presentaban aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 3 veces los límites superiores de la normalidad (ULN), con bilirrubina total >2 veces el ULN. Ninguno de los pacientes de monarchE experimentó acontecimientos adversos que cumplieran los criterios de daño hepático inducido por fármacos.3,5
Elevación de ALT y AST en monarchE
Las anomalías de la función hepática se presentan en la Aumentos de ALT y AST en monarchE.
|
Abemaciclib + HT |
HT sola |
Acontecimiento |
|
|
Aumento de ALT de grado ≥3 |
2,8 % |
0,7 % |
Aumento de AST de grado ≥3 |
1,9 % |
0,5 % |
Abreviaturas: ALT = alanina aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa; HT = hormonoterapia.
La mediana de tiempo hasta la aparición de ALT y AST elevados de grado ≥3 fue de 3 meses, con una mediana de tiempo hasta la resolución a grado <3 de 13 y 11 días, respectivamente. Todas las elevaciones de ALT de grado ≥3 determinadas en el laboratorio central fueron reversibles con modificaciones de la dosis o la interrupción del tratamiento con abemaciclib.3,6
En conjunto, la interrupción del tratamiento con abemaciclib debido a ALT y AST elevadas de cualquier grado fue del 0,6 % y del 0,1 %, respectivamente.6
Aminotransferasas elevadas
ATE es un término compuesto. Se indican los datos de acontecimientos de ATE para el grupo de tratamiento con abemaciclib: ALT elevada (n = 343), AST elevada (n = 330), transaminasas elevadas (n = 16), función hepática anormal (n = 10), enzima hepática aumentada (n = 2), lesión inducida por fármacos (n = 3), prueba de función hepática aumentada (n = 5), hepatotoxicidad (n = 1), hipertransaminasemia (n= 2) y prueba de función hepática anormal (n = 4).3
Las interrupciones de abemaciclib + HT debido a transaminasas elevadas en cualquier grado fueron escasas (0,9 %).3
La incidencia de transaminasas elevadas de grado ≥3 fue del 3,5 %. En el caso de acontecimientos de grado ≥3 de transaminasas elevadas
- la mayoría (86 %) fueron ocurrencias únicas, mientras que 14 pacientes (14,3 %) tuvieron un acontecimiento recurrente de grado ≥3;
- se produjeron principalmente durante los primeros meses de tratamiento, con una mediana de tiempo hasta la aparición de 117,5 días y 153 días en los grupos de abemaciclib y HT sola, respectivamente; y
- 45 (45,9 %) y 61 (62,2 %) de los pacientes tratados con abemaciclib redujeron o mantuvieron la dosis, respectivamente.3,7
La Transaminasas elevadas de grado ≥3 en monarchE en el análisis de AFU1 proporciona información adicional sobre las transaminasas elevadas en monarchE.3
|
Abemaciclib + HT (N = 2791) |
HT sola (N = 2800) |
Transaminasas elevadas de grado ≥3, na |
98 |
28 |
Pacientes con una sola ocurrencia, na (%) |
84 (85,7) |
22 (78,6) |
Suspensión de dosis |
61 (62,2) |
NA |
Reducción de la dosis |
45 (45,9) |
NA |
Tiempo hasta la aparición, mediana (intervalo), días |
117,5 (1,0-764) |
153 (16,0-719,0) |
Abreviaturas: AFU1 = seguimiento adicional 1; HT = hormonoterapia; NA = no aplicable.
aAcontecimiento recurrente definido como un nuevo acontecimiento de grado >3 después de la resolución del acontecimiento inicial.
Las ATE se trataron mediante ajustes de dosis, fueron reversibles y no dieron lugar a daño hepático. La mayoría de los pacientes que experimentaron ATE pudieron continuar el tratamiento con abemaciclib sin más recurrencias.3,7
Para el tratamiento de los acontecimientos de ATE en monarchE, los acontecimientos de grado 3 requirieron la suspensión de la dosis hasta que se resolvió la toxicidad y se redujo la dosis en 1 nivel de dosis. Los acontecimientos de grado 4 requirieron la interrupción.7
En conjunto, la mayoría de los acontecimientos de ATE clínicamente significativos ocurrieron dentro de los primeros 6 meses; no se observó un efecto acumulativo ni un aumento del riesgo con una mayor duración del tratamiento con abemaciclib.7
Bilirrubina en sangre elevada
Se notificaron elevaciones en la bilirrubina en sangre en pacientes que recibieron abemaciclib en monarchE; se presentan en la AAAT de bilirrubina en sangre elevada en monarchE .
CTCAE, % |
Todos los grados |
Grado 2 |
Grado 3 |
Grado 4 |
|
Abemaciclib + HT, N = 2791 |
|||
Bilirrubina en sangre elevada |
1,2 |
0,3 |
0,2 |
0,1 |
|
HT sola, N = 2800 |
|||
Bilirrubina en sangre elevada |
1,0 |
0,2 |
0 |
0 |
Abreviaturas: CTCAE = criterios de terminología común para acontecimientos adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events); HT = hormonoterapia; AAAT = acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento.
Hepatotoxicidad en monarchE: Análisis OS IA2
Recientemente se realizó un análisis posterior (OS IA2) sobre los datos del estudio monarchE. La fecha de corte de los datos fue el 1 de julio de 2022. La mediana del tiempo de seguimiento para la población global fue de 42 meses y todos los pacientes estaban sin tratamiento con abemaciclib en el momento del análisis. Los datos de seguridad continúan siendo consistentes con el perfil de seguridad conocido de abemaciclib y con análisis previos. Dado que la mayoría de las toxicidades de abemaciclib ocurrieron durante los primeros meses de tratamiento, en OS IA2 hubo cambios mínimos en la incidencia de aontecimientos adversos (AA) y ninguna interrupción adicional debido a AA. Por lo tanto, los hallazgos de seguridad presentados anteriormente para AFU1 siguen siendo válidos.4
En comparación con el análisis AFU1, los pacientes que recibieron abemaciclib en el análisis OS IA2 no experimentaron una incidencia adicional de
- grado ≥3 AST o aumento de ALT
- aumento de bilirrubina en sangre de grado ≥3, y
- AA severos debido al aumento de las transaminasas.3,4
El monitoreo de seguridad en el período de seguimiento a largo plazo está en curso.4
Metabolismo y eliminación de abemaciclib
El metabolismo hepático es la principal vía de eliminación de abemaciclib.1
Abemaciclib se metaboliza a varios metabolitos principalmente por el citocromo P450 (CYP) 3A4.1
El aclaramiento hepático medio geométrico de abemaciclib fue de 22 l/h (40 % de coeficiente de variación [CV]), y la vida media de eliminación plasmática media (t1/2) para abemaciclib en pacientes fue de 25 horas (52 % CV). Después de una dosis oral única de [14C]-abemaciclib, aproximadamente el 81 % de la dosis se excretó en las heces y el 3,4 % se excretó en la orina. La mayor parte de la dosis eliminada en las heces fueron metabolitos.8
Estudio monarchE
monarchE es un ensayo abierto, aleatorizado, de fase III que compara el tratamiento adyuvante con abemaciclib 150 mg dos veces al día más hormonoterapia (HT) frente a HT sola durante dos años en 5637 pacientes con cáncer de mama en estadio temprano, con receptor hormonal positivo (HR+), receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 negativo (HER2-) y ganglios positivos con alto riesgo de recurrencia.
Al final del tratamiento del estudio, los pacientes pasaron al seguimiento de HT dirigido por el médico durante un total de 5-10 años, según las indicaciones clínicas.9
Referencias
1Verzenios [ficha técnica]. Eli Lilly Nederland B.V., Países Bajos.
2US Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) November 27, 2017. Accessed October 10, 2022. https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_8.5x11.pdf
3Rugo HS, O’Shaughnessy J, Boyle F, et al; monarchE Committee Members. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: safety and patient-reported outcomes from the monarchE study. Ann Oncol. 2022;33(6):616-627. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.03.006
4Johnston SRD, Toi M, O'Shaughnessy J, et al; monarchE Committee Members. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(1):77-90. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00694-5
5Drug-induced liver injury (DILI): current status and future directions for drug development and the post-market setting. Council for International Organizations of Medical Sciences. 2020. Accessed November 11, 2020. https://cioms.ch/publications/product/druginduced-liver-injury
6Rugo H, O'Shaughnessy J, Song C, et al. Safety outcomes from monarchE: phase 3 study of abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR+, HER-2-, node-positive, high risk, early breast cancer. The Breast. 2021;56(suppl 1):S23-S24. St. Gallen International Breast Cancer Conference abstract P013. https://doi.org/10.1016/S0960-9776(21)00101-6
7Toi M, Harbeck N, Puig JM, et al. Characterization of venous thromboembolic events (VTE), elevated aminotransferase (EAT) and interstitial lung disease (ILD) in monarchE. Ann Oncol. 2021;32(suppl 2):S39-S40. European Society of Medical Oncology abstract 44O. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.03.058
8Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o uno de sus subsidiarios.
9Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al; monarchE Committee Members and Investigators. Abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR+, HER2−, node-positive, high-risk, early breast cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020;38(34):3987-3998. https://doi.org/10.1200/JCO.20.02514
Fecha de la última revisión: 13 de abril de 2023