Resumen del contenido

• Descripción general del estudio SURPASS-4
  • Principales criterios de inclusión y exclusión en el estudio SURPASS-4
  • Diseño del estudio SURPASS-4
  • Características iniciales de los participantes en el estudio SURPASS-4
  • Resultados de eficacia del estudio SURPASS-4
  • Resultados de seguridad del estudio SURPASS-4
  • Interrupción del tratamiento durante el estudio SURPASS-4
• Referencias

Descripción general del estudio SURPASS-4

El estudio SURPASS-4 fue un ensayo de fase 3, abierto, de grupos paralelos, aleatorizado y de 52 semanas de duración, en el que se comparó la administración semanal de tirzepatida 5, 10 y 15 mg con la administración diaria de una dosis ajustada de insulina glargina, como tratamiento suplementario de un tratamiento con entre 1 y hasta 3 medicamentos antihiperglucemiantes orales (MAOs) [metformina, sulfonilureas o inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT-2)] en 2002 adultos con diabetes tipo 2 (DT2) y riesgo cardiovascular elevado.¹

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Principales criterios de inclusión y exclusión en el estudio SURPASS-4

Los criterios clave de inclusión y exclusión del estudio SURPASS-4 se proporcionan en la Tabla 1.

Tabla 1. Criterios clave de inclusión y exclusión en el estudio clínico SURPASS-4¹

Criterios clave de inclusión

Criterios clave de exclusión

DT2 HbA1c ≥7,5 % y ≤10,5 % durante la selección IMC ≥25 kg/m2 con peso estable Mayor riesgo de acontecimientos cardiovasculares Tratamiento y dosis estables de al menos 1 y como máximo 3 tipos de MAOs (metformina, inhibidores del SGLT-2 y/o sulfonilureas).

DT1 Antecedentes de pancreatitis Antecedentes de infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular u hospitalización por presencia de insuficiencia cardíaca congestiva en los últimos 2 meses Uso de MAO distintos de metformina, inhibidores del SGLT-2 y/o sulfonilureas durante los últimos 3 meses Antecedentes de retinopatía diabética proliferativa o maculopatía diabética (o retinopatía diabética no proliferativa que requiriera tratamiento urgente).

Abreviaturas: IMC= índice de masa corporal; HbA1c = hemoglobina glicosilada; MAO= medicación oral antihiperglucemiante; SGLT-2 = cotransportador de sodio-glucosa-2; DT1= diabetes tipo 1; DT2 = diabetes tipo 2.

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Diseño del estudio SURPASS-4

En el estudio se aleatorizaron 2002 participantes de la Unión Europea, Canadá, Estados Unidos, Australia, Israel, Taiwán, Brasil, Argentina, y México en una relación de 1:1:1:3 para recibir tirzepatida 5, 10 o 15 mg o la insulina glargina, junto con al menos 1 MAO, y como máximo 3 MAOs (metformina, sulfonilureas o inhibidores del SGLT-2).¹ 

El objetivo principal de este estudio era demostrar que tirzepatida 10 mg y/o 15 mg no es inferior a la insulina glargina administrada diariamente en relación con el cambio medio a las 52 semanas respecto a la concentración inicial de hemoglobina glicosilada (HbA1c) en pacientes con DT2 y alto riesgo cardiovascular.¹ 

El diseño del estudio SURPASS-4 incluyó un período de estudio de 52 semanas. La dosis inicial de tirzepatida fue de 2,5 mg una vez a la semana durante 4 semanas, y se aumentó en incrementos de 2,5 mg cada 4 semanas, hasta alcanzar la dosis asignada de 5, 10 o 15 mg, lo cual conllevó un periodo de hasta 20 semanas (Figura 1). La dosis inicial de insulina glargina fue de 10 UI/día y se ajustó siguiendo un algoritmo de tratamiento a objetivo para alcanzar una glucosa sérica en ayunas (GSA) <100 mg/dL.¹ 

Figura 1. Diseño del estudio SURPASS-4¹

Descripción de la figura: Período de estudio I: 1 semana de selección y período de introducción de 2 semanas. Período de estudio II: período de tratamiento de 52 semanas. La dosis inicial de tirzepatida fue de 2,5 mg una vez a la semana durante 4 semanas, con incrementos de 2,5 mg cada 4 semanas hasta alcanzar la dosis asignada de 5, 10 o 15 mg. La dosis inicial de insulina glargina fue de 10 UI/día a la hora de acostarse y se ajustó a una glucemia en ayunas <100 mg/dl. Se utilizaron tirzepatida e insulina glargina con o sin metformina ± sulfonilurea ± inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2. Período de estudio III: El tratamiento continuó durante un máximo de 104 semanas. Período de estudio IV: Período de seguimiento de seguridad de 4 semanas.

Abreviaturas: GSA = glucosa sérica en ayunas; QD = una vez al día; QW = una vez a la semana; SGLT-2i = inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa de tipo 2; SU = sulfonilurea; THO = tratamiento hasta el objetivo.

^a Los participantes participarían en el estudio al menos durante 12 meses y recibirian tratamiento durante 24 meses como máximo.
^b Todos los participantes debían realizar la visita 801, una visita de seguimiento de seguridad en la que no se administró tratamiento, 4 semanas después de la última visita del tratamiento.
^c La dosis inicial de la insulina glargina fue de 10 UI/día en el momento de acostarse, que se ajustó hasta alcanzar un valor de GSA <5,6mmol/l (<100 mg/dl), de acuerdo con un algoritmo de THO (Riddle et al. 2003).
^d Los pacientes debían ajustar la dosis de insulina glargina cada semana, y determinar la dosis junto con el investigador durante las primeras 8 semanas (mediante una visita telefónica o en el centro). Desde la semana 8 hasta la semana 16 los pacientes debían continuar ajustando la dosis mediante una consulta telefónica o una visita en el centro en cada semana alterna (el intervalo entre las visitas 13 y 14 debía ser de 3 semanas).

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Características iniciales de los participantes en el estudio SURPASS-4

Las características demográficas y clínicas fueron similares en todos los grupos de tratamiento (Tabla 2). En general, los participantes tenían una media de

• duración de diabetes de 11,8 años
• HbA1c de 8,52%, y
• peso corporal de 90,3 kg.¹

El estudio incluyó 1738 (87%) participantes que tenían antecedentes de enfermedad cardiovascular. Las afecciones cardiovasculares reportadas con mayor frecuencia fueron

• enfermedad arterial coronaria (N=880 [44%])
• infarto de miocardio (N=646 [32%]), y
• procedimiento de revascularización coronaria (N=644 [32%]).¹

La eficacia y seguridad de tirzepatida no ha sido evaluada específicamente en subgrupos de participantes en función de la enfermedad cardiovascular al inicio del estudio.

Tabla 2. Estudio SURPASS-4: características demográficas y clínicas iniciales^1,2

Parámetroa	Tirzepatida 5 mg N=329	Tirzepatida 10 mg N=328	Tirzepatida 15 mg N=338	Insulina Glargina N=1000	Total N=1995
Edad, años	62,9±8,6	63,7±8,7	63,7±8,6	63,8±8,5	63,6±8,6
Mujeres, n (%)	131 (40)	119 (36)	135 (40)	364 (36)	749 (38)
Hombres, n (%)	198 (60)	209 (64)	203 (60)	636 (64)	1246 (62)
Raza, n (%)
Asiática	15 (5)	16 (5)	8 (2)	31 (3)	70 (4)
Negra o Afroamericana	13 (4)	17 (5)	11 (3)	32 (3)	73 (4)
Blanca	260 (79)	259 (79)	285 (85)	825 (83)	1629 (82)
Duración de la diabetes, años	9,8 (6,2-15,3)	10,6 (6,5-16,2)	10,4 (5,5-15,7)	10,7 (6,3-16,5)	10,5 (6,2-15,9)
HbA1c, (%) (mmol/mol)	8,52±0,84 (69,6 ±9,21)	8,59±0,91 (70,4± 9,95)	8,52±0,98 (69,6±10,68)	8,50±0,85 (69,4±9,32)	8,52±0,88 (69,7±9,65)
GSA (mmol/L)	9,57±2,73	9,75±2,89	9,67±2,99	9,37±2,76	9,51±2,82
Peso (kg)	90,3±20,32	90,6±18,21	90,0±16,34	90,2±19,00	90,3±18,66
IMC (kg/m2)	32,6±6,06	32,8±5,51	32,5±5,02	32,5±5,55	32,6±5,54
Antecedentes de ECV, n (%)	275 (84)	296 (90)	293 (87)	874 (87)	1738 (87)
Enfermedad de las arterias coronarias documentada	133 (40)	146 (44)	146 (43)	455 (45)	880 (44)
Infarto de miocardio	109 (33)	87 (26)	106 (31)	344 (34)	646 (32)
Procedimiento de revascularización coronaria	109 (33)	104 (32)	102 (30)	329 (33)	644 (32)
Hospitalización por angina inestable	21 (6)	30 (9)	22 (7)	91 (9)	164 (8)
Hospitalización por insuficiencia cardíaca	22 (7)	31 (9)	19 (6)	68 (7)	140 (7)
Accidente cerebrovascular	37 (11)	36 (11)	43 (13)	125 (12)	241 (12)
Accidente isquémico transitorio	16 (5)	12 (4)	17 (5)	53 (5)	98 (5)
Enfermedad arterial periférica	89 (27)	109 (33)	106 (31)	302 (30)	606 (30)
FGe (mL/min/1,73 m2)	80,3±22,66	81,4±20,44	81,6±21,22	81,5±20,78	81,3±21,11
Pacientes que recibían SGLT-2i, n (%)	78 (24)	81 (25)	86 (25)	256 (26)	501 (25)
Pacientes que recibían sulfonilurea, n (%)	189 (57)	181 (55)	179 (53)	537 (54)	1086 (54)
Pacientes que recibían metformina, n (%)	306 (93)	316 (96)	317 (94)	954 (95)	1893 (95)

Abreviaturas: ECV = enfermedad cardiovascular; FGe = filtración glomerular estimada; GSA = glucosa sérica en ayunas; HbA1c = hemoglobina glicosilada; IDTm = intención de tratar modificada; IMC = índice de masa corporal; MMC = media de mínimos cuadrados; SGLT-2i = inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa de tipo 2.

^a Los datos son la MMC ± DE en la población por IDTm (todos los participantes asignados aleatoriamente que recibieron al menos 1 dosis del medicamento del estudio), a menos que se indique algo distinto.

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Resultados de eficacia del estudio SURPASS-4

En la semana 52, tirzepatida 5, 10, y 15 mg fue superior a la insulina glargina en relación con:

• la media del cambio respecto al momento inicial en la concentración de HbA1c,
• la proporción de participantes que alcanzaron una concentración de HbA1c <7,0 %, y
• la media del cambio en el peso respecto al momento inicial (Tabla 3).¹

Tabla 3. SURPASS-4: Criterio principal y otros criterios secundarios de valoración en la semana 52¹

Parámetroa	Tirzepatida 5 mg N = 326	Tirzepatida 10 mg N = 321	Tirzepatida 15 mg N = 334	Insulina glargina N = 978
HbA1c, % (mmol/mol)
Valor inicial	8,52±0,05 (69,6±0,54)	8,60±0,05 (70,5±0,54)	8,52±0,05 (69,6±0,53)	8,51±0,03 (69,5±0,31)
Cambio en la concentración de HbA1c respecto al momento inicial	-2,24±0,05 (-24,5±0,59)	-2,43±0,05 (-26,6±0,59)	-2,58±0,05 (-28,2±0,59)	-1,44±0,03 (-15,7±0,34)
Diferencia respecto a la insulina glarginabc	-0,80 (-0,92, -0,68)** [-8,8 (-10,1, -7,4)]**	-0,99 (-1,11, -0,87)** [-10,9 (-12,3, -9,6)]**	-1,14 (-1,26, -1,02)** [-12,5 (-13,8, -11,2)]**	--
Proporción de participantes que alcanzaron la concentración deseada de HbA1c, n ( %)
<7,0 %  (<53mmol/mol)b	264 (81)**	283 (88)**	303 (91)**	496 (51)
≤6,5 % (≤48 mmol/mol)	215 (66)**	244 (76)**	271 (81)**	310 (32)
>5,7 % (<39 mmol/mol)	75 (23)**	105 (33)**	144 (43)**	33 (3)
GSA, mmol/l
Valor inicial	9,57±0,16	9,75±0,16	9,67±0,15	9,37±0,09
Cambio entre el momento inicial y la semana 52	-2,80±0,12	-3,06±0,12	-3,29±0,12	-2,84±0,07
Diferencia respecto a la insulina glargina	0,04 (-0,22, 0,30)	-0,21 (-0,48, 0,05)	-0,44 (-0,71, -0,18)*	--
Peso, kg
Valor inicial	90,3±1,03	90,7±1,04	90,0±1,02	90,3±0,60
Cambio entre el momento inicial y la semana 52	-7,1±0,34	-9,5±0,34	-11,7±0,33	1,9±0,19
Diferencia respecto a la insulina glarginab	-9,0 (-9,8, -8,3)**	-11,4 (-12,1, -10,6)**	-13,5 (-14,3, -12,8)**	--
Proporción de participantes que perdieron peso corporal, n ( %)
≥5 %	205 (63)**	249 (78)**	285 (85)**	78 (8)
≥10 %	117 (36)**	170 (53)**	219 (66)**	15 (2)
≥15 %	45 (14)**	77 (24)**	122 (37)**	5 (<1)

Abreviaturas: GSA = glucosa sérica en ayunas; HbA1c = hemoglobina glicosilada; MMC = media de mínimos cuadrados; IDTm = intención de tratar modificada; MMRM = modelo de efectos mixtos para medidas repetidas.

Nota: Los datos que se muestran son la estimación de la eficacia que evalúa el efecto del tratamiento antes de la interrupción del fármaco del estudio sin efectos de confusión de la terapia de rescate antihiperglucémica. Los valores faltantes fueron manejados por MMRM utilizando la población IDTm (conjunto de análisis de eficacia).

*p<0,05 y **p<0,001 frente a la insulina glargina.

^a Los datos que se muestran son la MMC±EE, n ( %) o MMC (95%CI) con respecto a la diferencia de tratamiento frente a insulina glargina a las 52 semanas.

^b Se evaluó la superioridad controlando el error de tipo 1.

^c Se evaluó la no inferioridad controlando el error de tipo 1.

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Resultados de seguridad del estudio SURPASS-4

Los acontecimientos adversos (AAs) que se notificaron con mayor frecuencia con tirzepatida fueron de naturaleza gastrointestinal. Presentaron carácter de leve a moderado, habitualmente se produjeron durante el período de aumento de la dosis y disminuyeron con el uso continuado. En la Tabla 4 y la Tabla 5 se presenta una descripción general de los AAs y los acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento (AAAT) con una frecuencia ≥5 % en cualquier grupo de tratamiento.¹ 

Tabla 4. SURPASS-4: Resumen de los acontecimientos adversos hasta el final del período de seguimiento de seguridad¹

Parámetro	Tirzepatida 5 mg N = 329	Tirzepatida 10 mg  N = 328	Tirzepatida 15 mg N = 338	Insulina glargina N = 1000
Pacientes con ≥1 AAAT	232 (71)	241 (74)	259 (77)	679 (68)
AAG	48 (15)	54 (17)	41 (12)	193 (19)
Muertesa	15 (5)	2 (<1)	8 (2)	35 (4)
AAs que conllevaron a la interrupción del tratamiento	37 (11)	28 (9)	36 (11)	54 (5)

Abreviaturas: AAs = acontecimientos adversos; AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento; AAG = acontecimiento adverso grave; IDTm = intención de tratar modificada.

Nota: Los datos son n (%) y proceden de la población de IDTm (conjunto de análisis de seguridad). Los pacientes pueden contabilizarse en más de 1 categoría.

^a Las muertes también se incluyen como AAG, así como las interrupciones por AAs.

Tabla 5. Acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento con una frecuencia ≥5 % hasta el final del período de seguimiento de seguridad del estudio SURPASS-4¹

Parámetro	Tirzepatida 5 mg N = 329	Tirzepatida 10 mg  N = 328	Tirzepatida 15 mg N = 338	Insulina glargina N = 1000
Diarrea	41 (13)	65 (20)	74 (22)	44 (4)
Náuseas	39 (12)	53 (16)	76 (23)	23 (2)
COVID-19	15 (5)	14 (4)	19 (6)	59 (6)
Nasofaringitis	10 (3)	16 (5)	16 (5)	65 (7)
Menor apetito	29 (9)	36 (11)	35 (10)	5 (<1)
Vómitos	16 (5)	27 (8)	29 (9)	16 (2)
Dispepsia	18 (6)	27 (8)	26 (8)	13 (1)
Elevación de la concentración de la lipasa	10 (3)	13 (4)	21 (6)	18 (2)
Estreñimiento	17 (5)	14 (4)	14 (4)	5 (<1)

Abreviaturas: IDTm = intención de tratar modificada; población por IDTm = todos los participantes asignados aleatoriamente que recibieron al menos 1 dosis del medicamento del estudio.

Nota: Los datos que se muestran son la n ( %). Población por IDTm (conjunto de análisis de los datos de seguridad). Los pacientes pueden contabilizarse en más de 1 categoría.

Los episodios de hipoglucemia fueron más frecuentes en los participantes que recibían tratamiento de base con una sulfonilurea. En la Tabla 6 se presenta la frecuencia global de los episodios de hipoglucemia.¹ 

Tabla 6. SURPASS-4: Frecuencia de los casos de hipoglucemia hasta el final del período de seguimiento de la seguridad¹

Parámetro	Tirzepatida 5 mg N = 329	Tirzepatida 10 mg N = 328	Tirzepatida 15 mg N = 338	Insulina glargina N = 1000
Hipoglucemia (GS ≤3,9 mmol/L [≤70 mg/dL] o grave)	112 (34)	107 (33)	127 (38)	641 (64)
Hipoglucemia (GS <3,0 mmol/L [<54 mg/dL] o grave)	29 (9)	20 (6)	27 (8)	191 (19)
Hipoglucemia gravea	1 (<1)	0	3 (1)	11 (1)

Abreviaturas: GS = glucosa sérica; IDTm = intención de tratar modificada.

Nota: Los datos son n (%). Población por IDTm (conjunto de análisis de los datos de seguridad). Datos posteriores al momento inicial, incluido el período de seguimiento de la seguridad. No se incluyen los acontecimientos hipoglucémicos que se produjeron tras el inicio de un nuevo tratamiento hipoglucemiante.

^a Episodios que requieren la asistencia de otra persona para administrar activamente carbohidratos, glucagón u otras acciones de reanimación.

En una población con diabetes de larga duración y mayor riesgo cardiovascular, tirzepatida demostró no incrementar el riesgo de complicaciones cardiovasculares graves (MACE-4) en comparación con la insulina glargina (Tabla 7).¹ 

Tabla 7. Estudio SURPASS-4: Resumen de las complicaciones MACE-4 hasta el final del período de seguimiento de la seguridad¹

Parámetro	Tirzepatida 5 mg N = 329	Tirzepatida 10 mg N = 328	Tirzepatida 15 mg N = 338	Grupos de tirzepatida agrupados N = 995	Insulina glargina N = 1000	Cociente de riesgos instantáneos
MACE-4, n ( %)	19 (6)	17 (5)	11 (3)	47 (5)	62 (6)	0,74 (0,51, 1,08)a
Muerte cardiovascular	10 (3)	1 (<1)	5 (2)	16 (2)	21 (2)	--
Infarto de miocardio	7 (2)	9 (3)	3 (<1)	19 (2)	26 (3)	--
Hospitalización por angina de pecho inestable	0	2 (<1)	2 (<1)	4 (<1)	8 (<1)	--
Accidente cerebrovascular	5 (2)	5 (2)	1 (<1)	11 (1)	13 (1)	--

Abreviaturas: IDTm = intención de tratar modificada; población por IDTm = todos los participantes asignados aleatoriamente que recibieron al menos 1 dosis del medicamento del estudio; MACE-4 = complicaciones cardiovasculares graves.

Población por IDTm (conjunto de análisis de los datos de seguridad). Un Comité de Valoración de Criterios Clínicos confirmó todos los acontecimientos.

^a Las estimaciones puntuales y los intervalos de confianza del 95 % del cociente de riesgos instantáneos mediante el que se compararon los grupos de tirzepatida agrupados con la insulina glargina se obtuvieron a partir de un análisis del tiempo transcurrido hasta el primer evento mediante un modelo de riesgos instantáneos proporcionales de Cox.

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Interrupción del tratamiento durante el estudio SURPASS-4

En la Tabla 8 se resumen las interrupciones del tratamiento en el estudio SURPASS-4. En los pacientes tratados con tirzepatida, el motivo más común de interrupción del fármaco del estudio fueron los acontecimientos adversos relacionados con el tracto gastrointestinal.¹ 

Tabla 8. Resumen de las interrupciones del tratamiento hasta el final del período de seguimiento de seguridad del estudio SURPASS-4¹

Parámetroa	Tirzepatida 5 mg N = 329	Tirzepatida 10 mg N = 330	Tirzepatida 15 mg N = 338	Insulina glargina N = 1005
Interrupciones globales del tratamiento	51 (15,5)	44 (13,3)	55 (16,3)	139 (13,8)

^a Los datos son n (%) en toda la población aleatorizada.

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Referencias

1. Del Prato S, Kahn SE, Pavo I, et al; SURPASS-4 Investigators. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10313):1811-1824. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02188-7
2. Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.