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Verzenios ® (abemaciclib)
La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.
¿Cómo tratar la EPI/neumonitis con Verzenios® (abemaciclib) en el cáncer de mama temprano?
La toxicidad de grado 2 persistente/recurrente se controló con suspender de la dosis hasta que la toxicidad recuperó el valor inicial o disminuyó a un valor de grado 1, mientras que la toxicidad de grado 3 o 4 precisó la suspensión indefinida de la dosis.
Monitorización de la enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis y modificación de la dosis
El control de la enfermedad y la modificación de la dosis se resumen en la Recomendaciones de manejo de EPI/neumonitis.
Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis en pacientes que estaban recibiendo abemaciclib. Se debe monitorizar en los pacientes síntomas que indiquen EPI/neumonitis y administrarles un tratamiento médico apropiado.1
Los síntomas pueden incluir hipoxia, tos, disnea o infiltrados intersticiales en los exámenes radiológicos. Las posibles causas infecciosas, neoplásicas y de otro tipo de tales síntomas deben descartarse mediante las exploraciones complementarias adecuadas.
En base al grado de EPI/neumonitis, se puede requerir un ajuste de dosis de abemaciclib. Suspender permanentemente el tratamiento con abemaciclib en los pacientes con EPI/neumonitis de grado 3 o 4.1
Grados = Grados de acuerdo a NCI CTCAE
Incidencia y caracterización de EPI en monarchE en el análisis AFU1
Abemaciclib + hormonoterapia (HT) demostró un perfil de seguridad manejable en pacientes con HR+, HER2- cáncer de mama temprano (CMT) de alto riesgo. El perfil de seguridad de abemaciclib en el monarchE fue consistente con estudios previos de MONARCH sin nuevos problemas de seguridad.2-6 El análisis de seguridad más completo se realizó en el análisis de seguimiento adicional 1 (AFU1). Los datos de seguridad del análisis AFU1 se consideran maduros ya que la mediana de duración del tratamiento fue de 24 meses con el 90 % de los pacientes fuera del período de tratamiento del estudio. Estos datos han sido publicados.5
Pacientes con EPI grave preexistente fueron excluidos de la participación en el estudio monarchE. La incidencia de pacientes que notificaron EPI en el grupo de abemaciclib + HT fue del 3,2 %, frente al 1,3 % de los pacientes en el grupo de HT sola.5
En los pacientes tratados con abemaciclib, la mitad de los acontecimientos de EPI fueron asintomáticos (grado 1); el 0,4 % de los pacientes experimentaron acontecimientos de grado ≥3 y hubo 1 acontecimiento de muerte.5
La mayoría de los pacientes tratados con abemaciclib (98 %) que experimentaron un acontecimiento de EPI no experimentaron un segundo acontecimiento recurrente de este tipo.5
En ambos grupos de tratamiento, la mayoría de los pacientes (95 %) habían recibido radioterapia adyuvante previa, un factor de riesgo conocido de la EPI.5
En el grupo de abemaciclib, la incidencia de acontecimientos de EPI/neumonitis de cualquier grado fue mayor en pacientes de Asia (5,4 %), en comparación con la población general (3,2 %). Sin embargo, la incidencia global de acontecimientos de grado ≥3 o acontecimientos adversos graves (AAG) fue <1 % y similar en todas las regiones.5
Los acontecimientos sintomáticos (grado ≥2) se produjeron en su mayoría durante el primer año de tratamiento (80 %) y se trataron con esteroides o antibióticos. Las modificaciones de la dosis debidas a EPI fueron poco frecuentes; abemaciclib se suspendió debido a EPI en 19 (0,7 %) pacientes.5
Los acontecimientos de EPI se resumen en la Acontecimientos de EPI en monarchE en el análisis de AFU1.
|
Abemaciclib + HT |
HT sola |
||||||
Término del acontecimiento, n (%) |
Todos los grados |
Grado 1 |
Grado 2 |
Grado ≥3 |
Todos los grados |
Grado 1 |
Grado 2 |
Grado ≥3 |
EPIa |
89 (3,2) |
44 (1,6) |
34 (1,2) |
11 (0,4)b |
37 (1,3) |
26 (0,9) |
10 (0,4) |
1 (0,0)b |
Neumonitis |
49 (1,8) |
21 (0,8) |
21 (0,8) |
7 (0,3) |
10 (0,4) |
7 (0,3) |
3 (0,1) |
0 (0,0) |
Neumonitis por radiación |
25 (0,9) |
13 (0,5) |
10 (0,4) |
2 (0,1) |
15 (0,5) |
9 (0,3) |
5 (0,2) |
1 (0,0) |
Acontecimientos de EPI graves |
14 (0,5) |
NA |
NA |
NA |
1 (<0,1) |
NA |
NA |
NA |
Tiempo hasta la aparición del primer acontecimiento de EPI (días); mediana (intervalo) |
211,0 (23,0-736,0) |
176 (29,0-655,0) |
||||||
Acontecimientos que dieron lugar a reducción de dosis |
5 (5,6) |
NA |
||||||
Acontecimientos que dieron lugar a suspensión de dosis |
13 (14,6) |
NA |
||||||
Tratamiento con antibióticos o corticosteroides |
47 (52,8) |
12 (32,4) |
||||||
Abreviaturas: AFU1 = seguimiento adicional 1; HT = hormonoterapia; EPI = enfermedad pulmonar intersticial; NA = no aplicable.
aA los pacientes con EPI grave preexistente no se les permitió participar en el estudio monarchE. La EPI se analizó como un término compuesto e incluyó: grupo de abemaciclib (cualquier grado): enfermedad pulmonar intersticial (n = 6), opacidad pulmonar (n = 3), neumonitis (n = 49), fibrosis pulmonar (n = 4), fibrosis pulmonar por radiación (n = 2), neumonitis por radiación (n = 25), sarcoidosis (n = 0), neumonía organizativa (n = 2), granuloma pulmonar (n = 0); y grupo de HT sola (cualquier grado): neumonitis (n = 10), neumonitis por radiación (n = 15), enfermedad pulmonar intersticial (n = 1), fibrosis pulmonar (n = 3), opacidad pulmonar (n = 2), fibrosis pulmonar por radiación (n = 2), neumonía organizada (n = 3), granuloma pulmonar (n = 1) y sarcoidosis (n = 1).
bSe produjo una muerte por EPI (neumonitis) en el grupo de abemaciclib y ninguna en el grupo de HT sola.
La EPI se manejó según determinaba la práctica clínica habitual. La mayoría de los pacientes que experimentaron EPI pudieron continuar el tratamiento con abemaciclib sin más recurrencias.5
Resultados actualizados en el análisis OS IA2
Recientemente se realizó un análisis posterior (análisis intermedio de supervivencia global preespecificado [OS IA2]) sobre los datos del estudio monarchE. La fecha de corte de los datos fue el 1 de julio de 2022. La mediana del tiempo de seguimiento para la población global fue de 42 meses y todos los pacientes estaban sin tratamiento con abemaciclib en el momento del análisis. Los datos de seguridad continúan siendo consistentes con el perfil de seguridad conocido de abemaciclib y con análisis previos. Dado que la mayoría de las toxicidades de abemaciclib ocurrieron durante los primeros meses de tratamiento, en OS IA2 hubo cambios mínimos en la incidencia de acontecimientos adversos (AA) y ninguna interrupción adicional debido a AA. Por lo tanto, los hallazgos de seguridad presentados anteriormente para AFU1 siguen siendo válidos.6
En comparación con el análisis AFU1, los pacientes que recibieron abemaciclib en el análisis OS IA2 no experimentaron una incidencia adicional de
- neumonitis de grado ≥3 o neumonitis por radiación, y
- AA graves debido a ILD.6
El monitoreo de seguridad en el período de seguimiento a largo plazo está en curso.6
EPI en la población de seguridad frente a la población asiática de monarchE en el análisis de PO
La población del subgrupo asiático de monarchE incluía pacientes de China continental, Hong Kong, Japón, Corea, Singapur y Taiwán.7
Si bien la incidencia de EPI fue mayor en la población asiática, la mayoría de los acontecimientos de EPI en esta población fueron asintomáticos/grado 1 (4,9 %), como se resume en la Acontecimientos de EPI en la población de seguridad frente a la población asiática de monarchE en el análisis de PO . Además, la incidencia de AA clínicamente significativos (grado ≥2), AA graves y suspensión del tratamiento fue similar en ambas poblaciones.7
En la población de seguridad, algunas de las características de los pacientes que experimentaron acontecimientos de EPI fueron:
- Radioterapia adyuvante previa (todos los pacientes).
- Tiempo transcurrido hasta el inicio del acontecimiento entre 45 y 394 días.
- Tratamiento con esteroides en el caso del 86 % de los pacientes.
- Suspensión de abemaciclib en todos los pacientes tratados con abemaciclib.7
Además, en la población de seguridad, los pacientes que experimentaron acontecimientos de EPI graves fueron: 9 pacientes caucásicos, 4 pacientes asiáticos (1 indio) y 1 paciente clasificado como de otra raza. El acontecimiento de muerte registrado en el grupo de abemaciclib se produjo en un paciente asiático.7
|
Población de seguridad |
Población asiática |
||||||||||
|
Abemaciclib + HT (N = 2791) |
HT (N = 2800) |
Abemaciclib + HT (N = 572) |
HT (N = 572) |
||||||||
|
Grado 1 |
Grado 2 |
Grado ≥3 |
Grado 1 |
Grado 2 |
Grado ≥3 |
Grado 1 |
Grado 2 |
Grado ≥3 |
Grado 1 |
Grado 2 |
Grado ≥3 |
Pacientes con ≥1 AAAT, n (%) |
39 (1,4) |
32 (1,1) |
11 (0,4)a |
23 (0,8) |
10 (0,4) |
1 (0,1) |
28 (4,9) |
8 (1,4) |
2 (0,3)a |
12 (2,1) |
4 (0,7) |
1 (0,2) |
Neumonitis |
17 (0,6) |
19 (0,7) |
7 (0,3)a |
7 (0,3) |
3 (0,1) |
0 |
15 (2,6) |
5 (0,9) |
1 (0,2)a |
4 (0,7) |
2 (0,3) |
0 |
Neumonitis por radiación |
13 (0,5) |
10 (0,4) |
2 (0,1) |
8 (0,3) |
5 (0,2) |
1 (0,1) |
10 (1,7) |
3 (0,5) |
1 (0,2) |
6 (1,0) |
2 (0,3) |
1 (0,2) |
AAG |
14 (0,5)b |
1 (0,1) |
3 (0,5) |
0 |
||||||||
Pacientes con suspensión indefinida a causa de AA |
19 (0,7) |
0 |
5 (0,9) |
0 |
||||||||
Abreviaturas: AA = acontecimiento adverso; HT = hormonoterapia; EPI = enfermedad pulmonar intersticial; AAG = acontecimiento adverso grave; AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento.
aUn acontecimiento de grado 5.
bSe determinó que un paciente tenía neumonía, por lo que no se incluyó en la clasificación de AAG de EPI.
¿Cuál fue la definición de EPI/neumonitis en el marco de monarchE?
A efectos de la notificación de acontecimientos adversos en el marco del estudio monarchE, todos los términos notificados incluidos en la amplia categoría clínica de EPI se agruparon bajo el término compuesto de enfermedad pulmonar intersticial (EPI); los términos individuales notificados con más frecuencia fueron neumonitis y neumonitis por radiación.5
La neumonitis es un término general que se refiere a la inflamación de los pulmones. El nombre EPI (enfermedad pulmonar intersticial) es un término clínico impreciso que hace referencia a un grupo compuesto por más de 200 enfermedades pulmonares crónicas, caracterizadas por una inflamación del tejido pulmonar que, en muchos casos, provoca cicatrización.8,9 En la práctica clínica, los términos EPI y neumonitis a menudo se usan indistintamente.
La EPI puede producirse debido a enfermedades autoinmunes, anomalías genéticas (p. ej., el síndrome de Hermansky-Pudlak) y exposiciones prolongadas a materiales peligrosos (p. ej., exposición a medicamentos como la bleomicina, exposición ocupacional a sustancias como el amianto y exposición al humo del tabaco o a agentes presentes en el medio ambiente que causan una reacción inmunitaria denominada “neumonitis por hipersensibilidad”).
Sin embargo, las causas de la EPI son muy poco conocidas, y las manifestaciones pulmonares se describen como neumonía intersticial idiopática.8
La enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos (EPIF) se produce cuando la exposición a un fármaco causa inflamación y, con el tiempo, fibrosis del intersticio pulmonar. La EPIF se ha relacionado con agentes quimioterapéuticos, antibióticos, fármacos antiarrítmicos y agentes inmunosupresores. Se calcula que los medicamentos oncológicos provocan entre el 23 % y el 51 % de los casos de EPIF.10
En el contexto oncológico, resulta difícil identificar los agentes potencialmente causantes cuando los fármacos se combinan con otros agentes o se administran en asociación con radioterapia; el riesgo de desarrollar EPIF puede incrementarse cuando se combinan varios agentes causantes.10
Mecanismo de acción y etiología de la EPI
No se conocen del todo las causas por las que los pacientes desarrollan EPI/neumonitis cuando reciben medicamentos contra el cáncer. Pueden darse asimismo diversos factores de confusión, sobre todo en el tratamiento contra el cáncer en el que, a menudo, se administran varios fármacos al mismo tiempo. Teniendo en cuenta el mecanismo de acción de abemaciclib, un inhibidor de las quinasas dependientes de ciclinas (CDK) 4/6, y la etiología de la EPI, no se conoce ninguna explicación mecanicista para la asociación de abemaciclib y EPI.11
El estudio monarchE
monarchE es un ensayo de fase III, aleatorizado y abierto que compara el tratamiento adyuvante con abemaciclib 150 mg dos veces al día más hormonoterapia (HT) frente a HT sola durante dos años en 5637 pacientes con cáncer de mama temprano (CMT), con receptor hormonal positivo (HR+), receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 negativo (HER2-) y ganglios positivos con alto riesgo de recurrencia. Al final del tratamiento del estudio, los pacientes pasaron al seguimiento de HT dirigido por el médico durante un total de 5-10 años, según las indicaciones clínicas.3 El ensayo está activo, pero no se están admitiendo pacientes.12
Referencias
1Verzenios [ficha técnica]. Eli Lilly Nederland B.V., Países Bajos.
2Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al. Abemaciclib in high risk early breast cancer. Ann Oncol. 2020;31(suppl 4):S1143-S1144. European Society of Medical Oncology abstract LBA5_PR. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.2238
3Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al; monarchE Committee Members and Investigators. Abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR+, HER2−, node-positive, high-risk, early breast cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020;38(34):3987-3998. https://doi.org/10.1200/JCO.20.02514
4O'Shaughnessy JA, Johnston S, Harbeck N, et al. Primary outcome analysis of invasive disease-free survival for monarchE: abemaciclib combined with adjuvant endocrine therapy for high risk early breast cancer. Abstract presented at: 43rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS Virtual); December 8-11, 2020. Accessed December 9, 2020. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9223/presentation/664
5Rugo HS, O’Shaughnessy J, Boyle F, et al; monarchE Committee Members. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer: safety and patient-reported outcomes from the monarchE study. Ann Oncol. 2022;33(6):616-627. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.03.006
6Johnston SRD, Toi M, O'Shaughnessy J, et al; monarchE Committee Members. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(1):77-90. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00694-5
7Toi M, Harbeck N, Puig JM, et al. Characterization of venous thromboembolic events (VTE), elevated aminotransferase (EAT) and interstitial lung disease (ILD) in monarchE. Ann Oncol. 2021;32(suppl 2):S39-S40. European Society of Medical Oncology abstract 44O. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.03.058
8Anthimopoulos M, Christodoulidis S, Ebner L, et al. Lung pattern classification for interstitial lung diseases using a deep convolutional neural network. IEEE Trans Med Imaging. 2016;35(5):1207-1216. http://dx.doi.org/10.1109/tmi.2016.2535865
9Bourke SJ. Interstitial lung disease: progress and problems. Postgrad Med J. 2006;82(970):494-499. http://dx.doi.org/10.1136/pgmj.2006.046417
10Skeoch S, Weatherley N, Swift AJ, et al. Drug-induced interstitial lung disease: a systematic review. J Clin Med. 2018;7(10). http://dx.doi.org/10.3390/jcm7100356
11Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o uno de sus subsidiarios.
12Endocrine therapy with or without abemaciclib (LY2835219) following surgery in participants with breast cancer (monarchE). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03155997. Updated January 24, 2022. Accessed October 1, 2021. https://clinicaltrials.gov/show/NCT03155997
Fecha de la última revisión: 22 de febrero de 2023