Un resumen del mecanismo de acción y los efectos farmacodinámicos se puede encontrar en la Ficha Técnica de Forsteo, específicamente en la sección1: 

5.1 Propiedades farmacodinámicas 

Información adicional sobre el mecanismo de acción está disponible:

• Visión General
• Remodelación en Tejido Óseo
• Marcadores Sustitutos del Remodelado Óseo
• Efectos Sobre la Microarquitectura Ósea
• Efectos Sobre la Mineralización
• Relación Entre los Cambios en la Densidad Mineral Ósea Frente a los Marcadores de Recambio Óseo o Parámetros Microarquitectónicos

La teriparatida se une, con una afinidad similar a la hormona paratiroidea endógena (PTH), a un 
receptor específico de la superficie celular que está acoplado a la proteína G, el receptor de la hormona paratiroidea/péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTH/PTHrP), expresada en el hueso y el riñón.2 La teriparatida activa rápidamente (en cuestión de minutos)

• el sistema de adenilil ciclasa/monofosfato de adenosina cíclico (AC/cAMP), y 
• la vía fosfoinositol/fosfolipasa C.2 

La administración diaria de teriparatida estimula preferentemente la actividad osteoblástica sobre la osteoclástica, lo que da lugar a la formación de hueso nuevo en las superficies de las trabéculas óseas, periosteo y/o endostio del hueso cortical.3-7

La histomorfometría ósea en biopsias óseas transilíacas es el método principal para la evaluación de los mecanismos de acción de fármacos osteoactivos.8

El Forteo Alendronate Comparator Trial (FACT) fue un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con comparador activo, con una duarción de 18 meses, que comparó los efectos de la teriparatida 20 mcg/día con alendronato 10 mg/día en 203 mujeres posmenopáusicas (MPM) con osteoporosis.9

Un subgrupo de pacientes participó en un estudio transversal en el que se obtuvieron biopsias óseas de cresta transilíaca evaluables mediante doble marcaje con tetraciclina de 

• 17 pacientes (teriparatida, n=8; alendronato, n=9) a los 6 meses, y 
• 15 pacientes (teriparatida, n=8; alendronato, n=7) a los 18 meses.10

La teriparatida obtuvo valores significativamente más altos en el índice de formación ósea, 
superficie mineralizante/superficie ósea (MS/BS), en comparación con el alendronato tanto a los 6 meses (8,10% vs 0,22%, p<0,001) como a los 18 meses (4,40% vs 0,38%, p<0,01).10

El estudio Skeletal Histomorphometry in Subjects on Teriparatide or Zoledronic Acid Therapy (SHOTZ) fue un ensayo de 2 años de duración que comparó los efectos biológicos de teriparatida 20 mcg/día con los de ácido zoledrónico 5 mg/año en MPM con osteoporosis. Los análisis histomorfométricos de las biopsias óseas de la cresta transilíaca obtenidas a los 6 y 24 meses revelaron que el tratamiento con teriparatida lograba índices de formación de hueso más altos que el tratamiento con ácido zoledrónico en las 4 superficies óseas (esponjosa, endocortical, intracortical y perióstica). Además, se observó que la diferencia se mantenía durante al menos 2 años.11

Se obtuvieron resultados similares en el estudio AVA Osteoporosis, en el que MPM con osteoporosis se aleatorizaron para recibir teriparatida 20 mcg/día durante 6 meses o denosumab 60 mg una sola vez. El análisis histomorfométrico de las biopsias óseas transilíacas obtenidas a los 3 meses reveló que el tratamiento con teriparatida aumentaba los índices de formación de hueso, mientras que el tratamiento con denosumab los disminuía.12

Las imágenes de gammagrafía ósea han demostrado un efecto metabólico directo de teriparatida sobre todo el esqueleto y varios puntos subesqueléticos.13

En el estudio FACT, en MPM tratadas con teriparatida y alendronato durante 18 meses, la teriparatida aumentó significativamente los marcadores de recambio óseo alcanzando su punto máximo a los 6 meses (propéptido N-terminal de procolágeno de tipo I [PINP], 218%; telopéptido N-terminal de colágeno de tipo I [NTX], 58%; p<0,001).9

El alendronato disminuyó los marcadores de recambio óseo a los 6 meses (PINP, -67%; NTX, -72%; p<.001).9

El estudio clínico más grande con teriparatida fue el Fracture Prevention Trial (FPT). Este ensayo fue doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y multinacional, realizado en 1637 MPM con osteoporosis y fracturas vertebrales previas.14

Durante una mediana de 19 meses (máximo 24 meses), las participantes recibieron calcio (1000 mg/día) y vitamina D (400 a 1200 UI/día), además de una inyección subcutánea diaria de uno de los siguientes tratamientos

• teriparatida 20 mcg 
• teriparatida 40 mcg, o 
• placebo.14

Se realizó una histomorfometría en las biopsias óseas de la cresta ilíaca de un subconjunto de pacientes.8

El análisis del hueso cortical y trabecular estructural reveló que teriparatida causaba, en una medida significativa:

• aumento del volumen de hueso trabecular
• mejora del índice de modelo de estructura
• aumento de la conectividad trabecular, y
• aumento del grosor cortical.8

La calidad del hueso formado con teriparatida era normal, sin evidencia de hueso reticulado o fibrosis medular.8

Otros estudios también han revelado efectos favorables de teriparatida en la microarquitectura ósea de primates y humanos.15-20

La resistencia ósea depende tanto de la cantidad como de la calidad del hueso. La arquitectura y las propiedades del material óseo son dos factores fundamentales de la calidad del hueso. Algunos de los principales factores determinantes de las propiedades del material óseo son:

• el índice de mineralización de la matriz ósea
• la madurez/cristalinidad mineral, y
• los enlaces cruzados de colágeno.21

Además, la distribución de la densidad de mineralización ósea (DDMO) indica el contenido mineral específico de la matriz ósea en una muestra, determinado por las concentraciones locales de calcio.21

En el ensayo Fracture Prevention Trial (FPT) se realizó un análisis de imágenes infrarrojas por transformada de Fourier de biopsias óseas de la cresta transilíaca emparejadas obtenidas a los 12 meses o una vez alcanzado el criterio de valoración del estudio (N = 26) de los pacientes tratados. Los pacientes tratados con teriparatida, en comparación con los que recibieron placebo, presentaban valores significativamente inferiores de:

• índice de enlaces cruzados de colágeno;
• mineralización de la matriz, y
• cristalinidad mineral.21

En el estudio SHOTZ, en el marco del cual MPM con osteoporosis recibieron tratamiento con teriparatida o ácido zoledrónico, las imágenes de retrodispersión cuantitativa de electrones de las biopsias de la cresta transilíaca obtenidas a los 6 y 24 meses revelaron que teriparatida estimulaba la formación de hueso nuevo y que la matriz ósea mineralizada que se produjo permanecía relativamente heterogénea, con un contenido mineral medio estable con la continuación del tratamiento.22 

Por el contrario, el ácido zoledrónico ralentizó el recambio óseo y prolongó la mineralización secundaria. Esto dio lugar a una matriz ósea progresivamente más homogénea y altamente mineralizada.22

En otro análisis del estudio SHOTZ, se realizaron análisis espectroscópicos vibracionales en biopsias transilíacas marcadas con tetraciclina obtenidas de ambos grupos en el mes 6. Se observó que, en comparación con el ácido zoledrónico, el tratamiento con teriparatida durante 6 meses resultó en 

• menor contenido de minerales y mayor contenido de matriz orgánica 
• mayor contenido de agua en los tejidos, y 
• menor proporción mineral/matriz, menor madurez/cristalinidad de minerales, y menor contenido de glicosaminoglicanos y de la relación entre piridinolina/enlaces cruzados enzimáticos divalentes del colágeno.23

En un estudio observacional transversal, se utilizó microscopia Raman para evaluar los índices de calidad ósea en la superficie de las trabéculas óseas en formación activa, mediante biopsias de cresta ilíaca de MPM con osteoporosis tratadas con teriparatida 20 mcg/día. Los resultados se compararon con datos de biopsias de MPM sanas (grupo HC) y MPM con osteoporosis que recibieron placebo (grupo PMOP-PLC).24

Las MPM con osteoporosis que fueron tratadas con teriparatida durante 24 meses tuvieron 

• una mayor relación mineral/matriz que los grupos HC y PMOP-PLC 
• menor contenido de glicosaminoglicanos que el grupo HC, y 
• madurez/cristalinidad del mineral, contenido de agua en los tejidos y contenido de piridinolina similar al el grupo HC pero inferior al grupo PMOP-PLC24. 24
  
• 
  

Por lo tanto, el tratamiento con teriparatida durante 24 meses restauró los índices de calidad mineral ósea y de la matriz orgánica a los niveles encontrados en MPM sanas.24 

Un estudio analizó biopsias de cresta ilíaca de 16 mujeres con osteoporosis del estudio Open-Label Study to Determine How Prior Therapy With Alendronate or Risedronate in Postmenopausal Women With Osteoporosis Influences the Clinical Effectiveness of Teripatide (OPTAMISE) para evaluar los efectos del tratamiento antirresortivo y anabólico secuencial en la DDMO. Después de al menos 2 años de tratamiento con bifosfonatos, las biopsias de los pacientes fueron tomadas antes y después de 1 año de teriparatida.25

El análisis de la influencia del tratamiento previo con bifosfonatos mostró que la respuesta de la DDMO a 1 año de tratamiento con teriparatida no dependió del tipo de bifosfonato previo. En un análisis agrupado, teriparatida aumentó significativamente la DDMO esponjosa y cortical.25

Un análisis separado del estudio OPTAMISE también evaluó biopsias emparejadas de cresta ilíaca de 16 mujeres con osteoporosis. El objetivo del análisis fue investigar el efecto de la teriparatida en función del tratamiento previo con bifosfonatos, independientemente del recambio óseo en

• relación mineral/matriz 
• madurez/cristalinidad de los cristalitos minerales 
• contenido relativo de proteoglicanos, y 
• proporción piridinolina y los enlaces cruzados divalentes del colágeno.26 

Utilizando el análisis microespectroscópico de imágenes infrarrojas por transformada de Fourier y Raman, se recogieron biopsias después de al menos 2 años de tratamiento con bifosfonatos, y se evaluaron antes y después de 1 año de tratamiento con teriparatida.26

Teriparatida aumentó el índice de mineralización de la matriz ósea del hueso nuevo (indicaciones dobles) en pacientes que habían recibido anteriormente tratamiento con bisfosfonatos (p <0,0001).26

Al inicio del estudio, la relación entre piridinolina y los enlaces cruzados divalentes del colágeno fue significativamente menor en el grupo risedronato que en el grupo alendronato (p<0,0001).26

Después del tratamiento con teriparatida, el grupo de alendronato, pero no el grupo de risedronato, tuvo una reducción significativa en la relación de los enlaces cruzados desde el valor basal hasta el punto final (p = 0,0011).26

En el punto final, la relación entre piridinolina y los enlaces cruzados divalentes del colágeno fue significativamente menor en el grupo de risedronato previo en comparación con el grupo de alendronato previo (p = 0,0021).26

Estos datos demuestran que el contenido de minerales y colágeno del hueso nuevo formado durante el tratamiento con teriparatida es el que normalmente se observa en hueso más joven.21-23,25,26

En el estudio FPT, el cambio en la densidad mineral ósea (DMO) de la columna lumbar desde el inicio hasta el punto final fue del 1,1% en el grupo de placebo en comparación con el 9,7% en el grupo de teriparatida de 20 mcg (p<0,001).14

Además, el tratamiento con teriparatida 20 mcg/día redujo significativamente el riesgo relativo de fracturas vertebrales en un 65% (reducción del riesgo absoluto [ARR]=9,3%) y de fracturas por fragilidad no vertebrales en un 53% (ARR=2,9%).14

La relación entre los cambios en la DMO de la columna lumbar y el cuello femoral, y en los parámetros microarquitectónicos (medidos por tomografía microcomputarizada 2D y 3D de biopsias óseas transilíacas de un subconjunto de pacientes del estudio FPT) se evaluó mediante la correlación de Pearson entre los pacientes tratados con teriparatida durante 12 meses (n = 21) y 22 meses (n = 36).27

Los aumentos tanto en la DMO de la columna lumbar como en la DMO del cuello femoral se asociaron con mejoras en los índices de microarquitectura trabecular. Estos datos sugieren que las mejoras en la microarquitectura ósea trabecular durante el tratamiento con teriparatida pueden ayudar a explicar cómo los aumentos en la DMO mejoran la resistencia ósea.27

En un estudio prospectivo que involucró a 248 MPM con osteoporosis grave, el tratamiento con teriparatida 20 mcg/día durante 12 meses aumentó significativamente los niveles de PINP (p<0,001), la DMO de la columna lumbar y la cadera, así como la puntuación ósea trabecular de la columna lumbar (TBS, un indicador de microarquitectura ósea).28 

Únicamente el cambio porcentual y el cambio absoluto (>10 mcg/L) en PINP desde el inicio hasta los 3 meses se correlacionaron con el cambio porcentual en la DMO de la columna lumbar a los 12 meses (p = 0,022 y p = 0,048, respectivamente). No se observó correlación entre los cambios en TBS y los cambios en la DMO axial.28

En el estudio FACT, la DMO aumentó en la columna vertebral y la cadera en los grupos tratados con teriparatida y alendronato. Los aumentos en la columna lumbar fueron similares hasta el mes 3 y fueron significativamente mayores para el grupo de teriparatida a partir del mes 6 (p<0,05). Los aumentos de la columna lumbar continuaron hasta los 18 meses, la teriparatida en un 10,3% y el alendronato en un 5,5% (p<0,001).9

Se observó una correlación positiva significativa entre el área bajo la curva (AUC) de PINP a los 6 meses y la DMO por área (DMOa) de la columna lumbar a los 18 meses en el grupo de teriparatida, y hubo una correlación negativa entre el AUC de PINP y la DMOa de la columna lumbar en el grupo de alendronato.9

Otros estudios que examinaron los cambios en la DMO y los marcadores de recambio óseo en MPM tratadas con teriparatida o antirresortivos muestran efectos similares.29,30

Los resultados de estos estudios ilustran las marcadas diferencias en el mecanismo de acción entre los agentes antirresortivos, como el alendronato y el risedronato, y un agente formador de hueso, como la teriparatida. Ambas clases de fármacos aumentan la DMO, pero lo hacen mediante mecanismos de acción diferentes y opuestos. 

El aumento de la DMO obtenida con las terapias antirresortivas no es el resultado de la formación de hueso nuevo, sino más bien el resultado de

• la preservación de las estructuras óseas existentes
• el cierre del espacio de remodelación y
• el aumento de la mineralización de estas estructuras con el tiempo.

Esto se refleja en la pronunciada reducción del recambio óseo con el tratamiento con alendronato y risedronato.

Por el contrario, la teriparatida provoca los cambios opuestos en la remodelación ósea con un aumento de las tasas de formación ósea y un aumento del recambio, y la estimulación de un gran número de unidades activas de remodelación ósea que establecen hueso nuevo.

El aumento de la DMO obtenida con el tratamiento con teriparatida es el resultado de la formación de hueso nuevo y la posterior mineralización de este hueso nuevo a lo largo del tiempo.