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Retsevmo (selpercatinib)
La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.
¿Cuál es el mecanismo de resistencia a Retsevmo® (selpercatinib)?
Se han identificado mutaciones resistentes a selpercatinib en pacientes altamente pretratados que presentaron progresión de la enfermedad después de la respuesta inicial a selpercatinib.
Análisis de LIBRETTO-001 en pacientes que experimentaron progresión de la enfermedad con selpercatinib
Mutaciones de disolvente frontal de RET
Solomon et al (2020) realizaron análisis de ADN tumoral circulante (ADNct) en plasma de pacientes inscritos en el ensayo LIBRETTO-001 (NCT03157128) que experimentaron progresión de la enfermedad después de la respuesta a selpercatinib.1
En comparación con sus muestras detectables de ADNct al inicio del estudio, se identificaron mutaciones RET G810 con disolvente frontal en
- 2 de 3 pacientes con cáncer medular de tiroides (CMT), y
- 1 de 6 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM).1
Los autores señalaron que el número real de mutaciones adquiridas de RET con disolvente frontal no está representado debido al pequeño número de pacientes con resistencia adquirida estudiados y que el análisis de otras muestras de biopsia probablemente descubrirá mecanismos adicionales de resistencia a los inhibidores selectivos de la tirosina quinasa (TKI) selectivos de RET.1
Alteraciones activadoras de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK)
Rosen et al (2022) analizaron muestras tumorales previas y posteriores a la progresión de 72 pacientes en el ensayo LIBRETTO-001 (NCT03157128) en un esfuerzo por identificar las características que pueden facilitar la respuesta y la resistencia a la terapia con inhibidores de RET.2
La población del estudio incluyó 52 pacientes con tumores positivos para la fusión RET y 20 pacientes con tumores mutantes de RET.2 No se encontraron alteraciones activadoras de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) en las muestras de cáncer de pulmón según el perfil genómico previo al tratamiento.2
De los 72 pacientes, 27 progresaron con selpercatinib, y de esos pacientes, 18 tenían muestras tumorales adecuadas para la secuenciación genómica previa y posterior a la progresión.2
En general, 11 de los 18 pacientes desarrollaron los siguientes mecanismos de resistencia genéticamente impulsados, incluyendo:
- KRAS (n=5)
- RET (n=3)
- Amplificación MET (n=2), y
- BRAF, amplificación FGFR1, NRAS y PIK3CA (n=1 cada uno).2
Los autores señalaron que los mecanismos de resistencia no impulsados genéticamente no podían ser descartados por el análisis.2
Resultados iniciales de RETgistry sobre la frecuencia de resistencia a RET
El RETgistry es un consorcio internacional con el objetivo de explicar los mecanismos de resistencia a los TKI de RET. En un análisis retrospectivo en 16 instituciones, se identificaron pacientes con tumores sólidos avanzados con una alteración oncogénica de RET que habían progresado en la terapia con TKI RET. Las terapias previas con TKI con las que progresaron los pacientes fueron
- selpercatinib (n=70)
- pralsetinib (n=14), y
- selpercatinib seguido de pralsetinib (n=4).3
Tipos de tumores identificados y alteraciones de RET incluidas
- CPNM (n = 72) con KIF5B (69%), CCDC6 (21%) y otras fusiones (10%)
- CMT (n=13) con M918T (54%), otras fusiones (46%)
- cáncer papilar de tiroides (n=2) con fusiones RET 100% no especificadas, y
- cáncer anaplásico de tiroides (n=1) con fusiones RET 100% no especificadas.3
La mediana de duración del TKI RET antes de la biopsia fue de 16,5 meses (IC 95%, 14,0-19,6) y la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 14,1 meses (IC 95%, 9,3-17,0). Los resultados de la biopsia mostraron mutaciones RET adquiridas en el 14% de las muestras, siendo la sustitución G810 la mutación más común encontrada en el 12% de las muestras.3
Los resultados mostraron 43 casos de posibles alteraciones genéticas de resistencia fuera del objetivo, por ejemplo, la activación de la tirosina quinasa del receptor de derivación, que incluyó
- Amplificación MET (14%)
- BRAF V600E o fusión (2%)
- Ganancia o mutación de KRAS (5%)
- Amplificación de ERBB2 (2%)
- Amplificación EGFR (3%)
- Fusión ROS1 (1%), y
- activando la mutación PIK3CA o la pérdida de PTEN (4%).3
Informes de casos de resistencia de selpercatinib
Los pacientes descritos en los siguientes informes de casos comenzaron a recibir selpercatinib después de la evolución de la enfermedad mientras recibían tratamientos que incluyeron
- carboplatino/pemetrexed/pembrolizumab y tratamiento posterior con lenvatinib (Paciente 1);1
- quimioterapia, tres MKI y otro TKI selectivo RET en investigación (Paciente 2);1
- sorafenib, vandetanib, cabozantinib, sitravatinib, agerafenib y vandetanib más everolimus (Paciente 3)4, y
- mantenimiento con carboplatino/pemetrexed/bevacizumab, pemetrexed/bevacizumab (Paciente 4).4
Paciente 1
Varón de 61 años con CPNM positivo en fusión de RET con miembro de la familia de la quinesina 5B (KIF5B) mostró una rápida mejoría que incluyó una progresión de la enfermedad (PE) confirmada después de iniciar el uso compasivo de selpercatinib.1
Tres meses después de comenzar el tratamiento, la prueba de ADNtc identificó una mutación del frente de disolvente G810S RET con una respuesta radiográfica en curso. Tras 4 meses, se observaron otras mutaciones del frente de disolvente RET (G810R/G810C/G810V). La repetición de las imágenes después de 6 meses de tratamiento informó de PE. A pesar de un aumento de la dosis de selpercatinib a 240 dos veces al día, la enfermedad progresó aún más y murió de cáncer. La biopsia postmortem confirmó la presencia de estas mutaciones en varias ubicaciones de la enfermedad.1
Paciente 2
Un paciente con CPNM positivo en fusión de CCDC6-RET desarrolló una progresión de la enfermedad en la cavidad pleural después de una respuesta tumoral sistémica e intracraneal inicial a selpercatinib. Se identificó una mutación G810S RET adquirida en células pleurales malignas, que no se encontraba en el líquido pleural extraído inmediatamente antes del tratamiento con selpercatinib.1
Paciente 3
Un varón de 49 años con CMT esporádico con una mutación sin sentido RET de M a T en la posición 918 (M918T) y una mutación adquirida RET V804M gatekeeper, comenzó con el protocolo de un solo paciente de selpercatinib con un aumento rápido de la dosis a 160 mg dos veces al día. Mejoró y tuvo una respuesta parcial (RP) confirmada durante 24 meses. A los 25 meses de tratamiento, permanecía clínicamente estable. Alrededor de los 30 meses de tratamiento, experimentó un rápido declive clínico y desarrolló hiperbilirrubinemia y transaminitis. Los análisis de ADN libre de células plasmáticas (ADNcp) identificaron mutaciones resistentes RETY806C/N y RETG810C/S .4
Paciente 4
Un hombre de 66 años sin antecedentes de tabaquismo y con un diagnóstico de adenocarcinoma de pulmón con factor 1 de transcripción de tiroides metastásico en estadio IV participó en el ensayo clínico de selpercatinib LIBRETTO-001. Mejoró durante unas pocas semanas tas recibir selpercatinib y mostró RP confirmada con un estado funcional mejorado (EF), mejoría de los síntomas y una reducción de sus tumores del 64 %. Después de 18 ciclos de tratamiento, el paciente experimentó una disminución del estado funcional y nuevas metástasis hepáticas bilobulares. El análisis de plasma ADNcp identificó una mutación resistente CDC6-RETG810C quinasa y células BaF3/CCDC6-RETG810C resistentes a la apoptosis iniciada por selpercatinib.4
Estructura cristalina del complejo RET-Selpercatinib
Los análisis mostraron que selpercatinib se une de manera diferente a otros TKI
- acoplando un extremo en la hendidura frontal del gen RET sin romper el acceso;
- envolviendo el espacio exterior que está formado por la cadena lateral de K758 de la pared del acceso; y
- enterrando el otro extremo de la molécula en el bolsillo BP-II de la hendidura posterior.4
El resultado de este método es una unión de alta afinidad que no altera las mutaciones gatekeeper.4
Estudio LIBRETTO-001
La eficacia de selpercatinib se evaluó en un ensayo clínico de fase 1/2, multicéntrico, abierto, de un solo grupo en pacientes con CPNM avanzado con fusión RET positivo, CMT con mutación RET, cáncer de tiroides con fusión RET positivo y FUSIÓN-RET positivo. tumores positivos que no sean de pulmón o tiroides: estudio LIBRETTO-001 (NCT03157128).5-9
Referencias
1Solomon BJ, Tan L, Lin JJ, et al. RET solvent front mutations mediate acquired resistance to selective RET inhibition in RET-driven malignancies. J Thorac Oncol. 2020;15(4):541-549. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.01.006
2Rosen EY, Won HH, Zheng Y, et al. The evolution of RET inhibitor resistance in RET-driven lung and thyroid cancers. Nat Commun. 2022;13(1):1450. https://doi.org/10.1038/s41467-022-28848-x
3Cooper AJ, Drilon AE, Rotow JK, et al. First results from the RETgistry: a global consortium for the study of resistance to RET inhibition in RET-altered solid tumors. J Clin Oncol. 2023;41(16 suppl):9065-9065. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.9065
4Subbiah V, Shen T, Terzyan SS, et al. Structural basis of acquired resistance to selpercatinib and pralsetinib mediated by non-gatekeeper RET mutations. Ann Oncol. 2021;32(2):261-268. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.10.599
5Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Efficacy of selpercatinib in RET fusion–positive non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2020;383(9):813-824. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2005653
6Wirth LJ, Sherman E, Robinson B, et al. Efficacy of selpercatinib in RET-altered thyroid cancers. N Engl J Med. 2020;383(9):825-835. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2005651
7Drilon A, Subbiah V, Gautschi O, et al. Selpercatinib in patients with RET fusion–positive non–small-cell lung cancer: updated safety and efficacy from the registrational LIBRETTO-001 phase I/II trial. J Clin Oncol. 2023;41(2):385-394. https://doi.org/10.1200/jco.22.00393
8A study of selpercatinib (LOXO-292) in participants with advanced solid tumors, RET fusion-positive solid tumors, and medullary thyroid cancer (LIBRETTO-001). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03157128. Updated March 4, 2024. Accessed March 5, 2024. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03157128
9Retsevmo [Ficha Técnica]. Eli Lilly Nederland B.V., Países Bajos.
Apéndice
Alteración |
Nombre expandido |
CCDC6 |
dominio en espiral con 6 (coiled-coil domain containing 6) |
BRAF |
B-firosarcoma acelerado rápidamente (B-rapidly accelerated firosarcoma) |
EGFR |
Receptor del factor de crecimiento epidérmico (epidermal growth factor receptor) |
ERBB2 |
ERB-B2 receptor tirosina quinasa 2 (erb-b2 receptor tyrosine kinase 2) |
FGFR |
Receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (fibroblast growth factor receptor) |
KIF5B |
Miembro de la familia quinesina 5B (kinesin family member 5B) |
KRAS |
Kirsten rat sarcoma |
M918T |
sin sentido RET de M a T en la posición 918 (missense, position 918, M to T) |
MET |
Transición mesenquimal a epitelial (mesenchymal to epithelial transition) |
NRAS |
Neuroblastoma rat sarcoma |
PIK3CA |
Fosfatdilinositol-4, 5-bifosfato 3-quinasa catalítica subunidad alfa (phosphatdylinositol-4, 5-biphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha) |
PTEN |
Homólogo de fosfatasa y tensina (phosphatase and tensin homolog) |
RET |
Reordenado durante la transfección (rearranged during transfection) |
Fecha de la última revisión: 07 de agosto de 2023