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Olumiant ® (baricitinib)
La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.
¿Cuál es la incidencia de los casos de infección con el tratamiento con Olumiant® (baricitinib) en la indicación de artritis reumatoide?
La TI de infecciones fue de 17,1 por cada 100 APR y de 2,6 por cada 100 APR para las infecciones graves en el conjunto de datos de todos los pacientes que recibieron baricitinib. La TI se mantuvo estable a lo largo del tiempo.
Resumen del contenido
- Advertencias y precauciones especiales en relación con las infecciones
- Incidencia de infecciones en ensayos controlados con placebo y exposición prolongada a baricitinib
- Incidencia de infecciones graves en pacientes de riesgo
- Incidencia de infecciones en estudios con datos de la vida real
- Estudios en curso para evaluar la seguridad de baricitinib
- Referencias
- Apéndice: conjuntos integrales de datos de análisis de los estudios clínicos en la indicación de artritis reumatoide
Advertencias y precauciones especiales en relación con las infecciones
Se han notificado infecciones graves y a veces mortales en pacientes que reciben otros inhibidores de JAK.1
Baricitinib se asocia con un aumento en la tasa de infecciones tales como infecciones del tracto respiratorio superior en comparación con placebo. En los estudios de artritis reumatoide, la combinación con metotrexato (MTX) tuvo como resultado un aumento de la frecuencia de infecciones en comparación con baricitinib en monoterapia.1
Los riesgos y beneficios del tratamiento se deben considerar cuidadosamente antes de iniciar baricitinib en pacientes con infecciones activas, crónicas o recurrentes.1
Si se desarrolla una infección, se debe vigilar cuidadosamente al paciente y el tratamiento se debe interrumpir temporalmente si el paciente no responde al tratamiento estándar. El tratamiento no se debe reanudar hasta que se resuelva la infección.1
Dado que existe una mayor incidencia de infecciones en los pacientes de edad avanzada y en las poblaciones diabéticas en general, se debe tener precaución al tratar a los pacientes de edad avanzada y a los pacientes con diabetes. En los pacientes mayores de 65 años de edad, baricitinib solo se debe utilizar si no se dispone de alternativas terapéuticas adecuadas.1
En el apartado 4.8 de la Ficha Técnica de Olumiant se incluye información adicional al respecto.
Pruebas de cribado para la tuberculosis
Los pacientes deben someterse a pruebas de detección de tuberculosis (TBC) antes de comenzar el tratamiento.1
La TI de tuberculosis en el conjunto de todos los pacientes con AR que habían recibido BARI (0,1; IC del 95 %: de 0,08 a 0,20) (tabla 1) no aumentó con la exposición prolongada. No se notificó ningún caso con la dosis de 2 mg, y los acontecimientos se produjeron casi exclusivamente en países en los que la enfermedad es endémica (Argentina, China, India, Lituania, México, Rusia, Sudáfrica, Corea del Sur y Taiwán). En EE.UU. se notificó un caso.2
Cribado del herpes zóster
Si un paciente desarrolla herpes zóster, el tratamiento debe interrumpirse temporalmente hasta que el episodio se resuelva.1
La TI de los casos de herpes zóster (3,0; IC del 95 %: de 2,70 a 3,28) se mantuvo esencialmente sin cambios con respecto a nuestro informe anterior y no aumentó con la exposición prolongada. La TI de herpes zóster fue más alta en Asia (TI 5,2; IC del 95 %: de 4,42 a 6,01). La mayoría de los casos de herpes zóster presentaron una intensidad leve (39,8 %) o moderada (54,5 %) y se dieron sobre todo en pacientes de edad avanzada (75,1 % en pacientes ≥50 años), que no habían sufrido episodios previos (96,0 %) o que no habían sido vacunados (96,1 %), y el 91 % de los pacientes se recuperaron.2
Cribado de la hepatitis vírica
Antes de iniciar el tratamiento con baricitinib se deben realizar pruebas de detección de hepatitis viral de acuerdo con las guías clínicas. 1
- Los pacientes con signos de infección activa por hepatitis B o C fueron excluidos de los ensayos clínicos.
- Se permitió la participación de pacientes que dieron positivo para anticuerpos frente al virus de la hepatitis C pero negativo para el ARN del virus de la hepatitis C.
- A los pacientes con anticuerpos frente al antígeno de superficie de la hepatitis B y anticuerpos frente al antígeno core de la hepatitis B, sin antígeno de superficie de la hepatitis B, también se les permitió participar; a estos pacientes se les debe hacer seguimiento de la expresión del ADN del virus de la hepatitis B (VHB).
- Si se detecta ADN del VHB, se debe consultar con un hepatólogo para determinar si está justificada la interrupción del tratamiento.
Aunque se observó reactivación del VHB en pacientes con AR que recibieron tratamiento con FAME, incluido baricitinib, y que, de acuerdo con los resultados de las pruebas serológicas habían sufrido infección previamente, la reactivación fue transitoria incluso con el tratamiento continuado con baricitinib y no provocó ningún AA clínicamente relevante.3
Incidencia de infecciones en ensayos controlados con placebo y exposición prolongada a baricitinib
Se evaluaron hasta 14 744 años-paciente de exposición a baricitinib y hasta 9,3 años de tratamiento con baricitinib.2 En el Apéndice: conjuntos integrales de datos de análisis de los estudios clínicos en la indicación de artritis reumatoide se incluye un resumen de los conjuntos de datos que se utilizaron para evaluar la seguridad en los estudios clínicos en la indicación de artritis reumatoide. Todas las tasas de incidencia se calcularon como el número de pacientes que sufrieron un acontecimiento por cada 100 años-paciente de riesgo.
La Resumen de las infecciones aparecidas durante el tratamiento a partir de los conjuntos de análisis integrales en la indicación de artritis reumatoide muestra la tasa de incidencia de las infecciones en el programa de baricitinib en la indicación de artritis reumatoide.
|
Datos comparativos con un placebo |
Conjunto ampliado de datos de 4 estudios |
Conjunto de datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI |
|||
n (TIAE)a |
Placebo |
BARI 2 mgb |
BARI 4 mg |
BARI 2 mgc |
BARI 4 mgd |
N = 3770 |
Todos los casos de infección aparecidos durante el tratamiento |
340 (75,4) |
156 (84,0) |
423 (89,7) |
238 (30,2) |
271 (34,0) |
2590 (17,1) |
Motivaron la interrupción temporal del tratamiento |
54 (12,0) |
34 (18,3) |
69 (14,6) |
71 (9,2) |
75 (9,6) |
827 (5,5) |
Motivaron la interrupción permanente del tratamiento |
8 (1,8) |
7 (3,8) |
23 (4,9) |
12 (1,5) |
22 (2,8) |
185 (1,2) |
Infección grave,e n, (TI) |
19 (4,1) |
8 (4,2) |
19 (4,0) |
22 (2,8) |
33 (4,1) |
372 (2,5) |
Infección mortal |
4 (0,9) |
0 |
3 (0,6) |
1 (0,1) |
1 (0,1) |
19 (0,1) |
Siglas y abreviaturas: APE = años-paciente de exposición; AR = artritis reumatoide; BARI = baricitinib; TI = tasa de incidencia; TIAE = tasa de incidencia ajustada en función de la exposición.
aTasa de incidencia ajustada en función de la exposición, a menos que se indique algo distinto.
bLos datos correspondientes a baricitinib 2 mg en el conjunto de análisis controlado con placebo se obtuvieron a partir de 4 estudios en los que a los pacientes se les aleatorizó a BARI 2 mg o a BARI 4 mg.
cIncluye datos hasta el 1 de septiembre de 2019, con una exposición máxima de 2370 días.
dIncluye datos hasta el 1 de septiembre de 2019, con una exposición máxima de 3085 días.
eSe identificaron como graves de acuerdo con los criterios del Consejo Internacional de Armonización e incluyeron neumonía (TIAE de 0,56), herpes zóster (TIAE de 0,29), infecciones urinarias (TIAE de 0,17), celulitis (TIAE de 0,15), sepsis (TIAE de 0,13) y gastroenteritis (TIAE de 0,11).
Incidencia de infecciones graves en pacientes de riesgo
En el conjunto de datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI, se consideró que 2619 de 3770 pacientes estaban en situación de riesgo. Se consideró que un paciente estaba en riesgo si tenía ≥65 años o presentaba al menos uno de los siguientes factores de riesgo:
- enfermedad cardiovascular aterosclerótica,
- diabetes mellitus,
- hipertensión,
- tabaquismo en el momento del análisis,
- concentración de colesterol transportado por las lipoproteínas de alta densidad inferior a 40 mg/dl,
- índice de masa corporal de al menos 30 kg/m²,
- movilidad deficiente en la dimensión EuroQol-5, y antecedentes de neoplasias malignas (Incidencia de infecciones graves en pacientes con artritis reumatoide en situación de riesgo).5
Acontecimiento, n (TI por cada 100 AP) |
Todos los pacientes con AR que recibieron BARI |
Pacientes en riesgoa |
Infección grave |
372 (2,58) |
297 (2,95) |
Siglas y abreviaturas: AP = años-paciente; AR = artritis reumatoide; BARI = baricitinib; TI = tasa de incidencia.
aSe consideró que un paciente estaba en riesgo si tenía ≥65 años o presentaba al menos uno de los siguientes factores de riesgo: enfermedad cardiovascular aterosclerótica, diabetes mellitus, hipertensión, tabaquismo en el momento del análisis, concentración de colesterol transportado por las lipoproteínas de alta densidad inferior a 40 mg/dl, índice de masa corporal de al menos 30 kg/m2, movilidad deficiente en la dimensión EuroQol-5, y antecedentes de neoplasias malignas.
Incidencia de infecciones en estudios con datos de la vida real
Estudios observacionales retrospectivos
B023, un estudio observacional retrospectivo de cohortes en el que se consideraron distintas bases de datos, se inició para comparar la seguridad de baricitinib con inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNFi) desde el punto de vista del riesgo de tromboembolia venosa (TEV), acontecimientos cardiovasculares adversos mayores (MACE, por sus siglas en inglés) e infecciones graves en pacientes con artritis reumatoide (AR) que recibían la atención habitual. Se utilizó un metanálisis para combinar los resultados de 14 fuentes de datos reales, incluidos 3 registros de enfermedades, 8 bases de datos de reclamaciones administrativas y 3 sistemas nacionales de asistencia sanitaria en Europa, Estados Unidos y Japón.6
De 9013 pacientes elegibles que recibieron tratamiento con baricitinib, 7606 (84 %) se emparejaron con pacientes tratados con TNFi en función de la puntuación de propensión en una proporción de 1:1, lo que representaba:
- 5879 años-persona de exposición a baricitinib, y
- 6512 años-persona de exposición al TNFi.6
Tras el emparejamiento en función de la puntuación de propensión, se observaron pocas o ninguna diferencia entre las cohortes de tratamiento en relación con la prevalencia de los factores de riesgo medidos para cada resultado analizado. 6
De los 321 pacientes que sufrieron una infección grave, 176 recibieron tratamiento durante un período de seguimiento medio de 10 meses (baricitinib) y de 11 meses (TNFi).6
En comparación con los TNFi, el cociente global de las tasas de incidencia (CTI) de infecciones graves fue numérica pero no significativamente mayor con baricitinib que con los TNFi (CTI = 1,36; IC 95 %: de 0,86 a 2,13).6
Comparado con los TNFi, la diferencia en las tasas de incidencia (DTI) entre baricitinib y los TNFi no fue estadísticamente significativa (DTI = 0,57 [IC del 95 %: de -0,07 a 1,21] por cada 100 años-persona), y, de acuerdo con ella, se estima que podrían esperarse 6 infecciones graves adicionales al año por cada 1000 pacientes a los que se tratara con baricitinib en vez de con un TNFi.6
La distribución del tiempo transcurrido hasta que se produjo una infección grave fue variable y osciló entre 1 y 1460 días.6
En un estudio de cohortes basado en un registro nacional en Suecia (programa ARTIS) en el que se incluyeron pacientes con AR que iniciaron un tratamiento con FAMEb O FAMEcs entre el 1 de enero de 2010 y el 31 de diciembre de 2020, y a los que se les realizó un seguimiento hasta el 30 de junio de 2021, se observó lo siguiente7:
- Hubo pocas diferencias significativas entre baricitinib o tofacitinib y los FAMEb en relación con las infecciones generales (CRI de baricitinib frente a etanercept de 0,98 (0,75 -1,29)).
- Los JAKi se asociaron con mayores tasas de herpes zóster que precisaron tratamiento hospitalario (CRI de baricitinib frente a etanercept, 3,82 (IC 95 %: de 2,05 a 7,09) y CRI de tofacitinib frente a etanercept 4,00 (de 1,59 a 10,06)).
Los datos del programa ARTIS indican que los FAMEsd que se administran en la actualidad para la AR presentan perfiles de seguridad aceptables y en gran medida similares, pero existen diferencias, en particular en lo que respecta a la tolerabilidad, los riesgos específicos de infección y algunos desenlaces graves, aunque poco frecuentes.7
Se está realizando un estudio de farmacovigilancia de 3 años de duración en Japón, desde que baricitinib se comercializó inicialmente en septiembre de 2017. Dicho estudio es un requisito para la aprobación del medicamento en Japón. Durante el período de observación de 24 semanas se produjeron AA y reacciones adversas al medicamento (RAM) en 1271 (26,87 %) y 967 (20,44 %) pacientes, respectivamente. Entre los AA de especial interés, los más frecuentes fueron herpes zóster (3,09 %), trastorno de la función hepática (2,77 %) e infección grave (1,90 %). De los 146 pacientes con herpes zóster, 50 pacientes tomaron medicamentos antivíricos sistémicos, cuatro pacientes presentaron infección diseminada por el virus de la varicela zóster (todos los cuales se recuperaron) y cuatro pacientes presentaron neuralgia posherpética (tres pacientes se recuperaron o estaban en vías de recuperación) en el transcurso de las 24 semanas posteriores al inicio del tratamiento con baricitinib. Los tipos más frecuentes de infección grave fueron neumonía (0,49 %), herpes zóster (0,32 %) y neumonía bacteriana (0,23 %). En el caso del herpes zóster, la incidencia fue del 3,04 % para las RAM y del 0,44 % para los acontecimientos graves.8
De los 13 491 pacientes con AR a los que se realizó un seguimiento en el registro RABBIT, se incluyeron en el análisis 2274 con una edad superior a 70 años. Las características de la población de pacientes estaban bien equilibradas entre los grupos que recibieron JAKi y TNFi. Se observaron 626 infecciones graves (IG) en 425 de estos pacientes. El uso de glucocorticoides, valores más altos de DAS28-VSG, la presencia de EPOC o fibrosis pulmonar, enfermedad renal crónica y diabetes mellitus se asociaron con mayor riesgo de IG. La administración de JAKi no se asoció con mayor riesgo de IG en pacientes de edad avanzada.9
Estudios en curso para evaluar la seguridad de baricitinib
En dos estudios de fase 3b/4, aleatorizados, comparativos y sin enmascaramiento, RA-BRIDGE (NCT03915964) y RA-BRANCH (NCT04086745) se está comparando la seguridad de baricitinib 2 mg y 4 mg con la de adalimumab o etanercept en pacientes con artritis reumatoide que hayan presentado una respuesta insuficiente o intolerancia al menos a un FAME. Los criterios de valoración son el tiempo transcurrido desde la primera dosis del estudio hasta la primera vez que el paciente presente:
En los estudios RA-BRIDGE y RA-BRANCH los pacientes debían presentar al menos 1 de las siguientes características iniciales:
En el estudio RA-BRIDGE se estima que se reclutarán 2600 participantes en centros de Estados Unidos y fuera de Estados Unidos. Se estima que la fecha de finalización principal será en abril de 2025.11
En el estudio RA-BRANCH en la actualidad se están reclutando pacientes en Estados Unidos. Se estima que se reclutarán 1300 pacientes, y que la fecha de finalización principal será en diciembre de 2024.10
Referencias
1Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.
2Taylor PC, Takeuchi T, Burmester GR, et al. Safety of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 4.6 and up to 9.3 years of treatment: final results from long-term extension study and integrated database. Ann Rheum Dis. 2022;81(3):335-343. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221276
3Harigai M, Winthrop K, Takeuchi T, et al. Evaluation of hepatitis B virus in clinical trials of baricitinib in rheumatoid arthritis. RMD Open. 2020;6:e001095. http://dx.doi.org/10.1136/rmdopen-2019-001095
4Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
5Taylor, P.C., Bieber, T., Alten, R. et al. Baricitinib Safety for Events of Special Interest in Populations at Risk: Analysis from Randomised Trial Data Across Rheumatologic and Dermatologic Indications. Adv Ther (2023). https://doi.org/10.1007/s12325-023-02445-w
6Salinas CA, Louder A, Polinski J, et al. Evaluation of VTE, MACE, and serious infections among patients with RA treated with baricitinib compared to TNFi: a multi-database study of patients in routine care using disease registries and claims databases. Rheumatol Ther. Published online November 13, 2022. https://doi.org/10.1007/s40744-022-00505-1
7Frisell T, Bower H, Morin M, et al. Safety of biological and targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs for rheumatoid arthritis as used in clinical practice: results from the ARTIS programme [published online ahead of print, 2023 Feb 14]. Ann Rheum Dis. 2023;ard-2022-223762. http://dx.doi.org/10.1136/ard-2022-223762
8Takagi M, Atsumi T, Matsuno H, et al. Safety and Effectiveness of Baricitinib for Rheumatoid Arthritis in Japanese Clinical Practice: 24-Week Results of All-Case Post-Marketing Surveillance [published online ahead of print, 2022 Aug 6]. Mod Rheumatol. 2022;roac089. https://doi.org/10.1093/mr/roac089
9Strangfeld A, Manger B, Worsch M, et alOP0116 ELDERLY PATIENTS ARE NOT AT INCREASED RISK OF SERIOUS INFECTIONS WHEN RECEIVING BDMARDS OR JAK INHIBITORS COMPARED TO CSDMARD TREATMENTAnnals of the Rheumatic Diseases 2021;80:64-65.
10A study of baricitinib in participants with rheumatoid arthritis (RA-BRANCH). ClinicalTrials.gov identifier: NCT04086745. Updated April 19, 2022. Accessed March 14, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04086745
11A study of baricitinib (LY3009104) in participants with rheumatoid arthritis (RA-BRIDGE). ClinicalTrials.gov identifier: NCT03915964. Updated June 10, 2021. Accessed March 2, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03915964
12Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.4 years: an updated integrated safety analysis. Ann Rheum Dis. 2020;79(suppl 1):642-643. European League Against Rheumatism abstract FRI0123. https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/642.1
13Genovese MC, Smolen JS, Takeuchi T, et al. Safety profile of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 3 years of treatment: an updated integrated safety analysis. Lancet Rheumatol. 2020;2(6):E347-E357. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30032-1
Apéndice: conjuntos integrales de datos de análisis de los estudios clínicos en la indicación de artritis reumatoide
Conjunto de análisis |
Descripcióna |
Conjunto de datos de 7 estudios controlados con placebo Estudios: JADC, JADA, JADN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE |
Comparación de BARI 4 mg con un placebo Incluye pacientes con AR de tres estudios de fase 2 y cuatro estudios de fase 3 a los que se les aleatorizó a
Los pacientes del grupo del placebo podían haber recibido
Los períodos de evaluación fueron
Comparación de BARI 2 mg con un placebo Los datos relativos a BARI 2 mg se han obtenido a partir de cuatro estudios en los que a los pacientes se les aleatorizó a BARI 2 mg (N = 479, [exposición a lo largo de 24 semanas: APE = 185,8, mediana de la exposición = 168 días, exposición máxima = 197 días]) o a BARI 4 mg (JADA, JADN, RA-BUILD, RA-BEACON). |
Conjunto ampliado de datos de 4 estudios Estudios: JADA, JADN, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BEYOND (extensión) |
Comparación de BARI 4 mg con BARI 2 mg, incluidas evaluaciones extendidas Incluye pacientes con AR de dos estudios de fase 2 y dos estudios de fase 3 y los datos relativos a la exposición al fármaco de los pacientes del estudio de extensión de fase 3, RA-BEYOND, a los que se les aleatorizó al tratamiento con
El período de evaluación comprendió desde la aleatorización hasta la última observación disponible, incluidos los datos obtenidos durante el período ampliado (hasta el 1 de abril de 2019), a menos que se especificara algo distinto. |
Conjunto de datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI Estudios: JADB, JADC, JADA, JADN, RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE, RA-BEYOND (extensión) |
No se realizaron comparaciones entre los grupos Incluye pacientes con AR (N = 3770, APE = 14 744 AP de exposición a BARI y 15 114 AP (observación global), incluidos el período en tratamiento con BARI y el período de seguimiento, mediana de la exposición = 4,6 años, exposición máxima = 9,3 años) de un estudio de fase 1b, tres estudios de fase 2, cinco estudios de fase 3 y un estudio de extensión de fase 3 que recibieron BARI en las dosis siguientes:
Los pacientes tenían que haber recibido al menos 1 dosis de BARI y podían haber recibido diferentes dosis a lo largo de los estudios. En los períodos de evaluación se incluyeron todos los puntos temporales de exposición, incluidos los posteriores a la administración de un tratamiento de rescate o de cualquier modificación en el tratamiento con el medicamento del estudio, a menos que se especificara algo distinto. |
Siglas y abreviaturas: AP = años-paciente; APE = años-paciente de exposición; AR = artritis reumatoide; BARI = baricitinib; FAME = fármaco antirreumático modificador de la enfermedad; MTX = metotrexato; QD = una vez al día.
aEn relación con los pacientes con disfunción renal a los que se les aleatorizó al tratamiento con BARI 4 mg, pero que recibieron la dosis de 2 mg, se les analizó como si pertenecieran al grupo de BARI 4 mg.
Fecha de la última revisión: 05 de junio de 2023