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Olumiant ® (baricitinib)
La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.
¿Cuál fue la incidencia de tuberculosis con el tratamiento de Olumiant® (Baricitinib) en los ensayos clínicos de artritis reumatoide?
La TIAE fue de 0,1 por 100 pacientes-años en riesgo, según datos de hasta 9,3 años de tratamiento y 14.744 pacientes-años de exposición. Se deberían realizar pruebas de detección para la TBC a los pacientes.
Resumen del contenido
¿Cómo abordar el riesgo de tuberculosis en pacientes que utilizan baricitinib?
¿Cuál fue la incidencia de tuberculosis en los ensayos clínicos de artritis reumatoide?
- Incidencia de tuberculosis en los estudios clínicos en la indicación artritis reumatoide
- Análisis de la seguridad del tratamiento concomitante con isoniacida para la tuberculosis latente en los estudios clínicos en la indicación de artritis reumatoide
- Criterios de exclusión relacionados con la tuberculosis en los estudios clínicos en la indicación de artritis reumatoide
¿Cómo abordar el riesgo de tuberculosis en pacientes que utilizan baricitinib?
Los pacientes deben someterse a pruebas de detección de tuberculosis (TBC) antes de comenzar el tratamiento.1
Baricitinib (BARI) se asocia con un aumento en la tasa de infecciones tales como infecciones del tracto respiratorio superior en comparación con placebo. En los estudios de artritis reumatoide (AR), la combinación con metotrexato tuvo como resultado un aumento de la frecuencia de infecciones en comparación con baricitinib en monoterapia.1
Se han notificado infecciones graves y a veces mortales en pacientes que reciben otros inhibidores de JAK.1
Los riesgos y beneficios del tratamiento se deben considerar cuidadosamente antes de iniciar BARI en pacientes con infecciones activas, crónicas o recurrentes.1
Si se desarrolla una infección, se debe vigilar cuidadosamente al paciente y el tratamiento se debe interrumpir temporalmente si el paciente no responde al tratamiento estándar. El tratamiento no se debe reanudar hasta que se resuelva la infección.1
Dado que existe una mayor incidencia de infecciones en los pacientes de edad avanzada y en las poblaciones diabéticas en general, se debe tener precaución al tratar a los pacientes de edad avanzada y a los pacientes con diabetes. En los pacientes mayores de 65 años de edad, BARI solo se debe utilizar si no se dispone de alternativas terapéuticas adecuadas.1
¿Cuál fue la incidencia de tuberculosis en los ensayos clínicos de artritis reumatoide?
Los análisis se realizaron considerando el conjunto de datos de todos los pacientes con AR que habían recibido BARI, el cual es el conjunto de datos más amplio en el que se incluyen los datos de 3770 pacientes con AR que recibieron cualquier dosis de BARI en 9 estudios aleatorizados y en 1 estudio de extensión a largo plazo.2
Incidencia de tuberculosis en los estudios clínicos en la indicación artritis reumatoide
Las tasas de incidencia ajustadas en función de la exposición (TIAE) se calcularon como el número de pacientes con un acontecimiento por cada 100 pacientes-años de exposición (PAE), sin que la exposición se censurará en la fecha en la que se produjo el acontecimiento.2
Identificación de las posibles infecciones por tuberculosis en el análisis de los datos de seguridad
Los casos de posibles infecciones por tuberculosis (TB) se identificaron utilizando una lista definida por el promotor de términos preferentes del diccionario médico para actividades de registro farmacéutico (Medical Dictionary for Regulatory Activities, por sus siglas en inglés, "MedDRA") a partir del término de nivel alto de "infecciones por tuberculosis" y de la categoría de órgano, aparato o sistema de "exploraciones complementarias".3
Conjunto de datos de todos los pacientes con artritis reumatoide que recibieron baricitinib
En el conjunto de análisis de los datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI se incluyeron los datos de 3770 pacientes que recibieron este fármaco en distintas dosis en un estudio de fase 1, tres estudios de fase 2 y cinco estudios de fase 3 (RA-BEGIN, RA-BEAM, RA-BUILD, RA-BEACON, RA-BALANCE). Se incluyeron los datos de un estudio de extensión a largo plazo (RA-BEYOND), con:
- 14.744 PAE a baricitinib
- un período de observación global de 15.114 pacientes-años (PA), incluidos el período de tratamiento con baricitinib y el período de seguimiento,
- una mediana de exposición de 4,6 años, y
- una exposición máxima de 9,3 años.2
En el conjunto de datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI, 19 pacientes (el 0,5 %) tratados con baricitinib 4 mg notificaron tuberculosis durante el tratamiento (TIAE = 0,1). Todos los acontecimientos de TBC se notificaron en el grupo de pacientes que en algún momento habían recibido una dosis de 4 mg (véase la Casos de tuberculosis en los grupos de BARI 2 mg y de BARI 4 mg del conjunto de análisis de los datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI. ). 2,3
Pacientes que recibieron alguna dosis de 2 mg |
Pacientes que recibieron alguna dosis de 4 mg |
|
Tuberculosis |
0 |
19 (0,6) |
Siglas y abreviaturas: AR = artritis reumatoide; BARI = baricitinib; TIAE = tasa de incidencia ajustada en función de la exposición.
La tasa de incidencia (TI) de los casos de TBC en el conjunto de datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI no aumentó con la exposición prolongada al medicamento. Los acontecimientos de TBC notificados se produjeron casi exclusivamente en países en los que la misma es una enfermedad endémica; en Estados Unidos se notificó 1 caso (véase la Casos de tuberculosis aparecidos durante el tratamiento en el conjunto de datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI y tasas de incidencia publicadas de los casos de tuberculosis en la población general.).2
De los 19 casos de TBC, 6 pacientes presentaron resultados negativos en las pruebas de TBC durante la selección, y ningún paciente recibía tratamiento para la TBC en el momento de inclusión en el estudio. Los 19 casos de TBC fueron:
- 8 casos de TBC o TBC pulmonar,
- 5 casos de TBC diseminada,
- 3 casos de TBC ósea,
- 2 casos de TBC ganglionar, y
- 1 caso de TBC extrapulmonar.3
La interrupción permanente de la administración del medicamento del estudio por la presencia de TBC se notificó en:
- 4 pacientes con TBC o TBC pulmonar,
- 5 pacientes con TBC diseminada, y
- 2 pacientes con TBC ósea.3
Se notificó una muerte por TBC diseminada. En la Casos de tuberculosis aparecidos durante el tratamiento en el conjunto de datos de todos los pacientes con AR que recibieron BARI y tasas de incidencia publicadas de los casos de tuberculosis en la población general. se incluye información adicional sobre este paciente.3
País |
Número de pacientes del conjunto de todos los pacientes con AR que recibieron BARI |
TI publicada de los casos de TBC en la población generala por cada 100 personas/añob |
Taiwán |
4 |
0,044c |
India |
4 |
0,193 |
Sudáfrica |
3d |
0,615 |
Argentina |
2 |
0,029 |
Corea del Sur |
1 |
0,059 |
China |
1 |
0,058 |
Rusia |
1 |
0,050 |
Lituania |
1 |
0,042 |
México |
1 |
0,023 |
Estados Unidos |
1e |
0,003 |
Siglas y abreviaturas: AR = artritis reumatoide; TI = tasa de incidencia por cada 100 años-paciente; TBC = tuberculosis.
aEl término "población general" hace referencia a la población de pacientes que no tenían AR; se estimó que la TI en la población de pacientes con AR era entre 4 y 10 veces mayor que en la población general.
bFuente: OMS 2019. Los datos se convirtieron desde 100 000 personas/año hasta 100 personas/año.
cFuente: Centros para el control de las enfermedades, República de China (Taiwán) 2018 (estimaciones del año 2016).
dUna paciente de 63 años falleció debida a la presencia de TB diseminada. Esta paciente había sido vacunada contra la TB, y en la selección presentó un resultado negativo en la prueba con un derivado proteico purificado.
eLa paciente tenía 71 años y presentaba un acontecimiento adverso grave de TB diseminada (tuberculosis miliar). La paciente había recibido una vacuna para la TB antes de ser incluida en el estudio, pero no recibió tratamiento preventivo para la TB.
Análisis de la seguridad del tratamiento concomitante con isoniacida para la tuberculosis latente en los estudios clínicos en la indicación de artritis reumatoide
Descripción del análisis de los datos de seguridad agrupados de los estudios RA-BEAM, RA-BUILD y RA-BEACON
En un análisis a posteriori se evaluaron los cambios en la concentración de la alanina aminotransferasa (ALT) en pacientes con TBC latente que recibieron isoniacida durante 4 semanas antes de la aleatorización y durante los estudios clínicos.6
Se agruparon los datos de 2516 pacientes de 3 estudios de fase 3:
Los cambios en la concentración de ALT se midieron entre el momento inicial y la semana 24 en todos los pacientes analizados. Las proporciones de pacientes con concentración de ALT ≥1X, ≥3X, ≥5X, and ≥10X límite superior de la normalidad (LSN) se calcularon para cada grupo de tratamiento, en función de que los pacientes recibieran o no tratamiento concomitante con isoniacida.6
Resultados relativos a la concentración de alanina aminotransferasa en los pacientes que recibieron isoniacida
De los 2516 pacientes analizados, 246 presentaban TBC latentes, y 169 recibieron tratamiento con isoniacida. Los pacientes con una concentración de ALT ≥1X LSN fueron
En todos los grupos de tratamiento, un mayor número de pacientes tratados con isoniacida presentaban una concentración de ALT ≥1X LSN en comparación con los pacientes que no recibieron isoniacida. Sin embargo, el tratamiento no se interrumpió ni temporal ni permanentemente por la presencia de resultados anómalos en las pruebas hepáticas en los pacientes que recibían tratamiento con baricitinib o adalimumab e isoniacida de forma concomitante.6,7
No se notificó ningún caso de concentración de ALT ≥3X, ≥5X y ≥10X LSN en pacientes que recibían baricitinib 4 mg e isoniacida.6 En la Concentración de alanina transaminasa en pacientes que recibían/no recibían tratamiento con isoniacida en los estudios clínicos en la indicación de AR. se presentan resultados adicionales en relación con la proporción de pacientes con concentración de ALT ≥3X, ≥5X, ≥10X LSN.
Cambios entre el momento inicial y la semana 24 n (%) |
BARI 4 mgb |
BARI 2 mgc |
Adalimumabd |
Placebob |
||||
INH |
No INH |
INH |
No INH |
INH |
No INH |
INH |
No INH |
|
ALT ≥1X LSN |
24 (41,4) |
260 (31,2) |
9 (33,3) |
82 (21,8) |
12 (44,4) |
91 (30,0) |
21 (36,8) |
183 (21,9) |
ALT ≥3X LSN |
0 |
13 (1,6) |
2 (7,4) |
6 (1,6) |
2 (7,4) |
9 (3,0) |
2 (3,5) |
13(1,6) |
ALT ≥5X LSN |
0 |
5 (0,6) |
1 (3,7) |
1 (0,3) |
1 (3,7) |
3 (1,0) |
2 (3,5) |
3 (0,4) |
ALT ≥10X LSN |
0 |
2 (0,2) |
1 (3,7) |
0 |
0 |
1 (0,3) |
0 |
0 |
Siglas y abreviaturas: ALT = alanina transaminasa; AR = artritis reumatoide; BARI = baricitinib; INH = isoniacida; LSN = límite superior de la normalidad.
aTodos los pacientes recibían tratamiento de base con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad convencionales, en la mayoría de los casos, metotrexato.
bPoblación de pacientes de los estudios RA-BEAM, RA-BUILD y RA-BEACON.
cPoblación de pacientes de los estudios RA-BUILD y RA-BEACON.
dPoblación de pacientes del estudio RA-BEAM.
Criterios de exclusión relacionados con la tuberculosis en los estudios clínicos en la indicación de artritis reumatoide
En los estudios de fase 3 en la indicación de AR se excluyó a los pacientes que presentaran signos de:
- TBC activa, documentada mediante:
- un resultado positivo en una prueba cutánea o un inmunoensayo in vitro,
- los antecedentes médicos,
- los síntomas clínicos, y
- un resultado anómalo en una radiografía torácica durante la selección, o
- TBC latente, documentada mediante
Los pacientes podían participar en los estudios si tenían:
- TBC latente y habían completado al menos 4 semanas de tratamiento adecuado antes de la aleatorización, y estaban de acuerdo en completar el resto del tratamiento durante el estudio, o
- antecedentes de TB activa o latente, con documentación de haber completado un tratamiento adecuado.6
En los estudios de fase 3 en la indicación de AR:
- se excluyó de la aleatorización a un porcentaje de entre el 0,6 % y el 0,9 % de los pacientes que realizaron el proceso de selección por la presencia de TBC activa,
- se excluyó de la aleatorización a un porcentaje de entre el 1,1 % y el 4,5 % de los pacientes que realizaron el proceso de selección por la presencia de TBC latente,
- entre el 7 % y el 12 % de los pacientes aleatorizados presentaban signos de TBC latente, y
- entre el 2 % y el 13 % de los pacientes recibían tratamiento con isoniacida durante el reclutamiento.3,6
Tuberculosis en los pacientes con artritis reumatoide
Referencias
1Olumiant [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.
2Taylor PC, Takeuchi T, Burmester GR, et al. Safety of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 4.6 and up to 9.3 years of treatment: final results from long-term extension study and integrated database. Ann Rheum Dis. 2022;81(3):335-343. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221276
3Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
4Brassard P, Lowe AM, Bernatsky S, et al. Rheumatoid arthritis, its treatments, and the risk of tuberculosis in Quebex, Canada. Arthritis Rheum. 2009;61(3):300-304. https://dx.doi.org/10.1002/art.24476
5Winthrop KL, Baxter R, Liu L, et al. Mycobacterial diseases and antitumor necrosis factor therapy in USA. Ann Rheum Dis. 2013;72(1):37-42. https://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2011-200690
6Winthrop KL, Harigai M, Genovese MC, et al. Infections in baricitinib clinical trials for patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2020;79:1290-1297. http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2019-216852
7Hsieh TY, Huang WN, Tony HP, et al. Hepatic safety in patients with rheumatoid arthritis who received isoniazid for latent tuberculosis: post-hoc analysis from phase 3 baricitinib studies [abstract]. Ann Rheum Dis. 2018;77(suppl 2):098. https://ard.bmj.com/content/77/Suppl_2/593.1.abstract
8Carmona L, Hernandez-Garcia C, Vadillo C, et al. Increased risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2003;30(7):1436-1439. http://www.jrheum.org/content/30/7/1436.long
9Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Risk and case characteristics of tuberculosis in rheumatoid arthritis associated with tumor necrosis factor antagonists in Sweden. Arthritis Rheum. 2005;52(7):1986-1992. https://dx.doi.org/10.1002/art.21137
10Seong SS, Choi CB, Woo JH, et al. Incidence of tuberculosis in Korean patients with rheumatoid arthritis (RA): effects of RA itself and of tumor necrosis factor blockers. J Rheumatol. 2007;34(4):706-711. http://www.jrheum.org/content/34/4/706.long
Fecha de la última revisión: 27 de junio de 2022