¿Cuál fue la incidencia y el manejo de los episodios hemorrágicos con Jaypirca® (pirtobrutinib) en pacientes con linfoma de células del manto (LCM) en el estudio BRUIN?
En 164 pacientes con LCM, el 27,4% presentó EA hemorrágicos (mayoritariamente grado 1–2); el 1,8% fueron graves. Hubo interrupción de dosis en el 3,7% (hemorragia) y 0,6% (hematomas). Para cirugía, se suspendió 3–5 semividas.
ES_cFAQ_PIR091A_BLEEDING_MCLES_cFAQ_PIR091A_BLEEDING_MCLesManejo de los eventos relacionados con hemorragia
Se han notificado eventos hemorrágicos, incluidos casos mortales, en pacientes tratados con pirtobrutinib, tanto con trombocitopenia como sin ella. Se recomienda monitorizar a los pacientes para detectar eventos hemorrágicos y prestar especial atención a situaciones específicas como el uso concomitante de anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios, así como al periodo pre y postquirúrgico. Los eventos hemorrágicos de grado 3 o 4 pueden requerir interrupciones de la dosis.1
Para información completa, consulte la Ficha técnica Jaypirca® (pirtobrutinib), en particular los apartados:
- 4.2 Posología y forma de administración
- 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
- 4.8 Reacciones adversas1
A continuación se presenta información adicional procedente de los ensayos clínicos, centrada en la incidencia, gravedad, inicio y manejo de los eventos hemorrágicos. La descripción completa de los ensayos clínicos se encuentra en el apartado 5.1 de la Ficha Técnica.1
Incidencia, gravedad e inicio de los eventos adversos hemorrágicos en pacientes con LCM en BRUIN
En el estudio BRUIN, los AA relacionados con hemorragia se identificaron como acontecimientos adversos de especial interés (AESI) y se analizaron mediante el término compuesto “hemorragia”, con análisis agregados adicionales para evaluar subgrupos consistentes con hematomas o con eventos hemorrágicos. Estos análisis se basaron en el efecto de clase conocido de los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), asociado a un mayor riesgo de sangrado, predominantemente en forma de eventos de bajo grado (grado 1 o 2), como hematomas.2
El análisis de términos agregados AESI se realizó para los términos compuestos de hemorragia, hematomas y sangrado, con el fin de detectar con mayor precisión la frecuencia y gravedad reales de estos AA. Estos términos compuestos se identificaron como AESI en base a:
- el perfil de seguridad conocido de los inhibidores de BTK,
- los datos de toxicología no clínica, y
- los datos de seguridad generados por el programa de desarrollo de pirtobrutinib.2
Incidencia de eventos adversos hemorrágicos en pacientes con LCM en BRUIN
Eventos hemorrágicos emergentes durante el tratamiento en pacientes con LCM en el estudio BRUIN fase 1/22,3
Acontecimiento adverso
|
Pacientes con LCM
(N=164)
|
AAET
n (%) |
AART
n (%) |
Hemorragia |
45 (27,4) |
26 (15,9%) |
Eventos hemorrágicos |
25 (15,2) |
11 (6,7%) |
Equimosis |
27 (16,5) |
19 (11,6%) |
Abreviaturas: AAET = acontecimiento adverso emergente del tratamiento; AART = acontecimiento adverso relacionado con el tratamiento; MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities; LCM = linfoma de células del manto.
En la población global de seguridad (N=725):
- 249 pacientes (34,3%) presentaron AA hemorrágicos, de los cuales 134 (18,5%) fueron considerados relacionados con el tratamiento
- 126 pacientes (17,4%) presentaron eventos hemorrágicos, de los cuales 44 (6,1%) fueron relacionados con el tratamiento
- 168 pacientes (23,2%) presentaron hematomas, de los cuales 108 (14,9%) fueron relacionados con el tratamiento. 3
Gravedad de los eventos adversos hemorrágicos en pacientes con LCM en BRUIN
La resume la gravedad de los acontecimientos adversos (AA) relacionados con hemorragia notificados en la población con LCM. Entre los AA notificados:
- La mayoría de los casos de AA relacionados con sangrado fueron de gravedad grado 1 o 2.
- Se notificó 1 (0,6%) AA de hemorragia grado 5, que no se consideró relacionado con el tratamiento.
- Se notificaron 3 (1,8%) AA de hemorragia clasificados como graves (serios); ninguno se consideró relacionado con el tratamiento.
- No se notificaron AA relacionados con hematomas que se consideraran graves (serios).2,3
Gravedad de los acontecimientos adversos relacionados con el sangrado entre los pacientes con LCM en el estudio BRUIN de fase 1/22,3
Grado
|
Pacientes con LCM, n (%)
(N=164)
|
Sangrado |
Hemorragia |
Equimosis |
Grado 1 |
31 (18,9) |
13 (7,9) |
24 (14,6) |
Grado 2 |
8 (4,9) |
6 (3,7) |
3 (1,8) |
Grado 3 |
5 (3,0) |
5 (3,0) |
0 |
Grado 4 |
0 |
0 |
0 |
Grado 5 |
1 (0,6) |
1 (0,6) |
0 |
Abreviaturas: CTCAE = Criterios Terminológicos Comunes para Acontecimientos Adversos; LCM = linfoma de células del manto; MedDRA = Diccionario Médico para Actividades Reguladoras.
De los 249 AA relacionados con el sangrado notificados en la población general de seguridad (N=725), 16 (2,2%) fueron AA hemorrágicos de grado ≥3, de los cuales 4 (0,6%) fueron considerados relacionados con el tratamiento. No se observaron AA por equimosis de grado ≥3 ni relacionados con el tratamiento.3
Inicio de los acontecimientos adversos relacionados con el sangrado en pacientes con LCM en el estudio BRUIN
Tiempo hasta el primer inicio de los acontecimientos adversos relacionados con el sangrado en pacientes con LCM en el estudio BRUIN de fase 1/2 2
Acontecimiento adverso |
Tiempo hasta el inicio |
Pacientes con LCM
(N=164) |
Sangrado |
Tiempo mediano hasta el primer inicio, semanas (rango)
Tiempo hasta el primer inicio (semanas), n (%)
<1 to 4
>4 to 8
>8 to 12
>12
|
5,14 (0,1-123,1)
19 (11,6)
9 (5,5)
6 (3,7)
9 (5,5)
|
Hemorragia |
Tiempo mediano hasta el primer inicio, semanas (rango)
Tiempo hasta el primer inicio (semanas), n (%)
<1 to 4
>4 to 8
>8 to 12
>12 |
7,57 (0,1-56,6)
8 (4,9)
5 (3,0)
4 (2,4)
6 (3,7) |
Equimosis |
Tiempo mediano hasta el primer inicio, semanas (rango)
Tiempo hasta el primer inicio (semanas), n (%)
<1 to 4
>4 to 8
>8 to 12
>12 |
5,14 (0,1-123,1)
12 (7,3)
5 (3,0)
3 (1,8)
7 (4,3)
|
Abreviaturas: LCM = linfoma de células del manto; MedDRA = Diccionario Médico para Actividades Reguladoras.
Manejo del sangrado en pacientes con LCM en el estudio BRUIN
Directrices de manejo de los acontecimientos adversos relacionados con el sangrado durante el ensayo
El sangrado, predominantemente eventos de baja gravedad y no graves de equimosis y sangrado, es un efecto reconocido de clase farmacológica de los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK).2
En el ensayo BRUIN, los pacientes fueron monitorizados para detectar signos y síntomas de sangrado.2
Todos los pacientes debían someterse a monitorizaciones rutinarias del hemograma completo y de la bioquímica sanguínea a intervalos regulares. Se evaluó un panel de coagulación que incluía el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) o el tiempo de tromboplastina parcial (TTP), junto con el tiempo de protrombina (TP)/cociente internacional normalizado (INR), cuando estaba clínicamente indicado.2,4
Asimismo, el tratamiento fue interrumpido durante 3 a 5 semividas en los pacientes sometidos a una intervención quirúrgica mientras recibían el fármaco del estudio.4
Modificaciones de dosis debidas a la aparición de acontecimientos adversos relacionados con el sangrado
De los 164 pacientes con LCM en el estudio BRUIN de fase 1/2, se produjo una interrupción de la dosis en:
- 6 pacientes (3,7%) debido a un AA relacionado con hemorragia, y
- 1 paciente (0,6%) debido a un AA relacionado con equimosis.2
No se observaron reducciones de dosis ni interrupciones definitivas del fármaco del estudio por AA relacionados con el sangrado en esta población de pacientes.
Criterios de inclusión y exclusión relevantes relacionados con el sangrado y la coagulación
El estudio BRUIN de fase 1/2 incluyó a pacientes si presentaban una coagulación adecuada, definida como:
- Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa)
- Tiempo de tromboplastina parcial (TTP) y tiempo de protrombina (TP), o
- Cociente internacional normalizado (INR) no superior a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).2
El estudio excluyó a los pacientes del reclutamiento si:
- Habían sido sometidos a una cirugía mayor en las 4 semanas previas al inicio previsto del tratamiento del estudio
- Requerían tratamiento anticoagulante terapéutico con warfarina, o
- Habían experimentado un episodio hemorrágico mayor con un inhibidor de BTK, definido como sangrado con una o más de las siguientes características:
- Sangrado potencialmente mortal con signos o síntomas de compromiso hemodinámico
- Sangrado asociado a un descenso de la hemoglobina de al menos 2 g/dl, o
- Sangrado en una zona u órgano crítico (p. ej., sangrado retroperitoneal, intraarticular, pericárdico, epidural, intracraneal o sangrado intramuscular con síndrome compartimental).2,4
Conjunto de análisis de seguridad del linfoma de células del manto
BRUIN es un ensayo global, multicéntrico, de fase 1/2 que evalúa pirtobrutinib (LOXO-305) en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP) o linfoma no hodgkiniano (LNH) previamente tratados, que han fracasado o son intolerantes al tratamiento estándar (NCT03740529).4,5
En la fecha de corte de datos del 31 de enero de 2022, 725 pacientes habían sido incluidos en el ensayo BRUIN para recibir tratamiento con pirtobrutinib en monoterapia, de los cuales 164 eran pacientes con linfoma de células del manto (LCM).
La evaluación de seguridad en la población de pacientes con LCM se realizó en los 164 pacientes con LCM que habían recibido ≥1 dosis de pirtobrutinib en monoterapia a cualquier nivel de dosis.
También se llevó a cabo un análisis de seguridad del conjunto de datos global de pirtobrutinib en monoterapia, definido como todos los pacientes con LCM, LLC/LLCP y LNH incluidos en las fases 1 y 2 del estudio BRUIN que recibieron ≥1 dosis de pirtobrutinib.3
Referencias
1Jaypirca [summary of product characteristics]. Eli Lilly Nederland B.V., The Netherlands.
2Data on file, Eli Lilly and Company and/or one of its subsidiaries.
3Wang ML, Jurczak W, Zinzani PL, et al. Pirtobrutinib in covalent Bruton tyrosine kinase inhibitor pretreated mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2023;41(24):3988-3997. https://doi.org/10.1200/jco.23.00562
4Mato AR, Shah NN, Jurczak W, et al. Pirtobrutinib in relapsed or refractory B-cell malignancies (BRUIN): a phase 1/2 study. Lancet. 2021;397(10277):892-901. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00224-5
5A study of oral LOXO-305 in patients with previously treated CLL/SLL or NHL. ClinicalTrials.gov identifier: NCT03740529. Updated September 25, 2025. Accessed November 19, 2025. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03740529
Fecha de la última revisión: 02 de agosto de 2025