En un estudio in vitro, se utilizaron células REC-1 de linfoma de células del manto (LCM) para generar mecanismos de resistencia después del tratamiento con ibrutinib e inhibidores no covalentes de la tirosina cinasa de Bruton (BTK), incluido el pirtobrutinib. Para cada tratamiento se utilizaron seis líneas de células. Después del tratamiento con ibrutinib, todas las líneas celulares REC-1 adquirieron la mutación C481F BTK .1 

Después del tratamiento con pirtobrutinib, de las tres líneas celulares resistentes a pirtobrutinib, una obtuvo una mutación en BTK A428D y dos obtuvieron mutaciones en R727L y S1079R PLCG2.1

Se encontró que las mutaciones BTK G409R y D539H en las líneas celulares mutantes de BTK eran sensibles a los inhibidores covalentes de BTK, mientras que las otras mutaciones de BTK seguían siendo resistentes a los inhibidores de BTK covalentes y no covalentes.1

Además, aparte de las células mutantes G409R BTK, todas las demás células REC-1 no covalentes resistentes a los inhibidores de BTK mostraron una mayor dependencia de BCL2 y sensibilidad a venetoclax.1