Abemaciclib se metaboliza a varios metabolitos principalmente por el citocromo P450 (CYP) 3A en el hígado.1

Abemaciclib se metaboliza a varios metabolitos principalmente por acción del CYP3A.1

La principal vía de metabolismo es la formación de:

• N-desetilabemaciclib (M2).1

Otros metabolitos incluyen:

• hidroxiabemaciclib (M20),
• hidroxi-N-desetilabemaciclib (M18) y
• un metabolito oxidado (M1).1

De estos metabolitos, M2, M18 y M20 son activos con potencia similar a abemaciclib.1

La administración conjunta de abemaciclib con inhibidores de CYP3A4 puede aumentar las concentraciones en plasma de abemaciclib. En pacientes con cáncer avanzado y/o metastásico, la administración conjunta del inhibidor de CYP3A4 claritromicina dio como resultado un incremento de 3,4 veces la exposición en plasma de abemaciclib y un incremento de 2,5 veces la potencia combinada ajustada en plasma de abemaciclib y sus metabolitos activos libres.2

Ejemplos de inhibidores potentes de CYP3A4 incluyen, entre otros:

• claritromicina,
• itraconazol,
• ketoconazol (excepto ketoconazol tópico, debido a la mínima absorción sistémica de los productos tópicos),3
• lopinavir/ritonavir,
• posaconazol o
• voriconazol.2

Evite el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4, así como pomelo o sumo de pomelo u otros productos de pomelo.2

Si, sin embargo, no es necesario un ajuste de dosis para pacientes tratados con un inhibidor de CYP3A4 moderado o débil. Se debe realizar una estrecha monitorización de los signos de toxicidad.2

Si. La administración conjunta de abemaciclib con el inductor potente de CYP3A4 rifampicina disminuyó la concentración en plasma de abemaciclib en un 95 % y la concentración ajustada en plasma de abemaciclib y sus metabolitos activos libres en un 77 % de acuerdo al AUC_0-∞.2

Se debe evitar el uso concomitante de un inductor potente de CYP3A4 (incluyendo, entre otros:

• carbamazepina,
• fenitoína,
• rifampicina y
• Hierba de San Juan).2

En sujetos sanos, la administración conjunta de una sola dosis de 8 mg de loperamida y una sola dosis de 400 mg de abemaciclib (2,7 veces la posología recomendada de 150 mg) dio como resultado un aumento de la potencia relativa ajustada en el AUC_0-INF  del 12% para abemaciclib y sus metabolitos activos libres. Esto no se consideró clínicamente relevante.2

En estudios clínicos en pacientes con cáncer de mama, no se observaron efectos clínicamente relevantes de fulvestrant, anastrozol, letrozol o exemestano en la farmacocinética de abemaciclib.1

No sabemos si abemaciclib reduce la eficacia de los anticonceptivos hormonales y, por lo tanto, las mujeres deben agregar un método anticonceptivo de barrera.2

Se realizó un estudio in vitro para evaluar el riesgo de interacción entre abemaciclib y los iones metálicos (magnesio, calcio, hierro, bismuto, zinc y aluminio) que suelen formar parte de la composición de los antiácidos. Abemaciclib no interactuó con ninguno de los iones metálicos que suelen formar parte de la composición de los antiácidos.1

Dadas las características de solubilidad y unión a iones metálicos de abemaciclib, no se cree que los antiácidos afecten a su absorción oral.1

No se ha realizado ningún estudio clínico para evaluar el impacto de antiácidos como los bloqueadores de H2 y los inhibidores de la bomba de protones en la absorción de abemaciclib. Sin embargo, puesto que abemaciclib 200 mg es soluble en soluciones con un pH de hasta 6,8, es poco probable que la administración conjunta de antiácidos tenga algún efecto en la absorción y exposición de abemaciclib.1

En un estudio clínico de interacción de fármacos en sujetos sanos, la administración conjunta de una sola dosis de 1000 mg de metformina, y una sola dosis de 400 mg de abemaciclib, dio como resultado

• un aumento de la metformina del 37 % en el AUC_0-INF y
• del 22 % en la C_máx respecto a metformina sola.

Abemaciclib redujo el aclaramiento renal y la secreción renal de metformina en un 45 % y en un 62 % respectivamente, respecto a metformina en monoterapia, sin afectar a la tasa de filtración glomerular calculada según el aclaramiento de iohexol y la cistatina C sérica.1

En un ensayo clínico de fase 1 de interacción de fármacos, los pacientes con cáncer avanzado y/o metastásico recibieron un combinado de medicamentos que contenía 4 sustratos sensibles a CYP en monoterapia y en combinación con abemaciclib.

Los sustratos de CYP del combinado de medicamentos incluyeron:

• 0,2 mg de midazolam (CYP3A4)
• 10 mg de S-warfarina (CYP2C9)
• 30 mg de dextrometorfano (CYP2D6) y
• 100 mg de cafeína (CYP1A2).4

No hubo cambios clínicamente significativos en la farmacocinética de los sustratos de CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4.1,4

Se observaron los siguientes resultados de farmacocinética.

• El AUC_0-inf de midazolam fue aproximadamente un 13 % menor y la C_máx fue aproximadamente un 15 % menor cuando se administró midazolam en combinación con abemaciclib en comparación con cuando se administró únicamente midazolam.
• No hubo diferencias significativas en la farmacocinética entre S-warfarina y dextrometorfano cuando se administraron en combinación con abemaciclib. 
• El AUC_0-inf de cafeína fue un 56 % mayor cuando se administró cafeína en combinación con abemaciclib en comparación con cuando se administró sola.4

El incumplimiento de la restricción de cafeína fue evidente en los datos antes y después de la administración del combinado de medicamentos, pero dada la variabilidad entre pacientes para el AUC de cafeína, el efecto observado para el AUC_0-INF de cafeína no se considera clínicamente relevante.4

Abemaciclib es un sustrato e inhibidor de la glicoproteína P (P-gp) y de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP). Se desconocen las consecuencias clínicas de este hallazgo en sustratos sensibles de P-gp y BCRP.1

Abemaciclib y sus principales metabolitos activos inhiben los transportadores renales OCT2, MATE1 y MATE2-K en concentraciones alcanzables a la dosis recomendada aprobada. El aumento de creatinina sérica observado en estudios clínicos con abemaciclib probablemente se deba a la inhibición de la secreción tubular de creatinina a través de OCT2, MATE1 y MATE2-K. Abemaciclib y sus principales metabolitos en concentraciones clínicamente relevantes no inhiben los transportadores de captación hepática OCT1, el transportador de aniones orgánicos (OAT) P1B1 y OATP1B3, o los transportadores de captación renal OAT1 y OAT3.1

En un estudio in vitro, abemaciclib y sus principales metabolitos activos regularon a la baja el ARNm de varias isoformas de CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4 y 3A5) y disminuyeron las actividades catalíticas de las enzimas CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4. Los resultados no se tradujeron en interacciones farmacológicas clínicamente significativas. La falta de interacciones farmacológicas clínicamente significativas apunta a que se necesitan más estudios para comprender la regulación a la baja de las isoformas de CYP in vitro.4 

Abemaciclib y sus principales metabolitos activos no son sustratos de los transportadores de captación hepática OCT1, OATP1B1 u OATP1B3.1