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Retsevmo (selpercatinib)
La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.
Métodos de prueba para diagnosticar las alteraciones de RET para el tratamiento con Retsevmo® (selpercatinib)
Existen varios métodos recomendados para la detección de RET. Las directrices para la prueba de RET varían según el tipo de tumor.
Tumores con alteración del gen RET
“Tumores con alteración del gen RET” es un término amplio que abarca dos conjuntos de cambios genéticos: las fusiones del gen RET y las mutaciones del gen RET.1,2
Estas alteraciones activan posteriores vías de señalización de RET que promueven la proliferación y la supervivencia celular en el cáncer.1
Pruebas moleculares en tumores
Las pruebas genómicas tempranas se han asociado con mejores resultados para los pacientes, incluida una mejor supervivencia global.3-5 Por el contrario, las pruebas de un solo gen pueden tener un impacto negativo en las futuras pruebas genéticas integrales debido a la disponibilidad limitada de tejidos y a la gama de mutaciones que no se evaluaron inicialmente.5
Las pruebas moleculares en tumores se realizan para:
- facilitar un diagnóstico identificando las características tumorales;
- identificar los biomarcadores predictivos y de pronóstico que se pueden usar a la hora de analizar los posibles resultados clínicos;
- identificar a los pacientes adecuados para los ensayos clínicos; e
- identificar las terapias sistémicas o dirigidas apropiadas.6
Las pruebas moleculares también pueden identificar alteraciones genómicas procesables, definidas como alteraciones genómicas a las que se dirige directa o indirectamente un producto actual o en investigación.7
La secuenciación masiva (Next-Generation Testing, NGT) es un método de prueba amplio y completo que analiza el ADN o el ARN para detectar el gen RET.8 Este método permite realizar pruebas multiplex en una pequeña cantidad de tejido y detectar biomarcadores frecuentes e infrecuentes relacionados con el cáncer.9 La plataforma de NGS:
- permite una detección precisa y sensible de las fusiones, mutaciones y amplificaciones de los genes;
- permite la identificación potencial de las fusiones del gen RET como eventos dentro del marco; y
- permite la detección de agentes anteriores y alteraciones genómicas concurrentes que afecten a genes distintos del gen RET.1,8-10
La secuenciación masiva es adecuada para analizar las muestras fijadas con formalina y embebidas en parafina, y se puede adaptar para las muestras de biopsia líquida.8
Aunque las pruebas de tejido son más invasivas para el paciente, resultan preferibles porque:
El método de prueba molecular más apropiado depende del tipo de alteración. Se proporciona una descripción general de los métodos de prueba recomendados en la Métodos de prueba del gen RET.
Método de pruebaa |
Descripción |
Ventaja |
Desventaja |
Apropiado para pruebas del gen RET |
Tiempo necesario para completar la prueba |
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Sí |
2-4 semanas |
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Identificación e información de la mutación del gen RET |
Cobertura deficiente de algunas secuencias intrónicas |
Sí |
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Información no sesgada de la fusión; sin problemas de cobertura de intrones |
Afectado por la calidad del ARN |
Sí |
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Utiliza ARN extraído de tejido para producir ADNc y usa sondas separadas para cada agente de 5' |
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Las PCR están diseñadas para las fusiones predominantes, y la frecuencia real de las fusiones del gen RET se subestima |
Sí |
1-2 días |
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Localiza las posiciones de secuencias de ADN específicas en los cromosomas |
Estándar muy sensible y definitivo para detectar un reordenamiento del gen RET, independientemente del agente de fusión |
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Circunstancias infrecuentes |
2-3 días |
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Utiliza anticuerpos para encontrar antígenos tisulares que se expresan con ciertos tipos de cáncer |
Ampliamente disponible |
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No |
2 días |
Abreviaturas: ADNc = ácido desoxirribonucleico complementario; FISH = hibridación fluorescente in situ; FN = falso negativo; FP = falso positivo; IHC = inmunohistoquímica; NGS = secuenciación masiva; PCR = reacción de polimerasa en cadena; RET = reordenamiento durante la transfección; RT = transcriptasa inversa.
aEn orden descendente de aceptabilidad.
Directrices clínicas de pruebas
De acuerdo con una guía publicada recientemente por la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), los pacientes afectados por cáncer de pulmón de células no microcíticas (CPCNM), cáncer de tiroides no medular (CMT) u otros tumores sólidos, con espécimen disponible fijado en formol e incluido en parafina (FFPE) deben someterse a pruebas de detección para detectar la fusión de RET. Si la NGS no está disponible, se indica la hibridación fluorescente in situ (FISH) o la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) en CPNM y no MTC, según la disponibilidad local, el costo o la cantidad de células tumorales.34
Cáncer de pulmón no microcítico
- El Grupo de Trabajo de Medicina de Precisión de la ESMO recomienda que se realice un perfil de una muestra tumoral (o plasma) de un paciente con CPNM no escamoso avanzado mediante tecnología NGS, con el fin de detectar alteraciones de nivel 1. Teniendo en cuenta la alta frecuencia de fusiones, las opciones preferidas son las NGS basadas en ARN o las NGS basadas en ADN diseñadas para capturar dichas fusiones.35
En general, la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC), el College of American Pathologists (CAP) y la Asociación de Patología Molecular (AMP) recomiendan que los pacientes con adenocarcinoma se sometan a pruebas de detección de variantes del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), quinasa de linfoma anaplásico (ALK) y variantes ROS1. También se recomienda que fibrosarcomas de aceleración rápida B (BRAF) se incluyan en un panel más amplio.20,21
Se proporciona una descripción general de las directrices clínicas de pruebas del gen RET en cáncer de pulmón en la Directrices clínicas de pruebas del gen RET en cáncer de pulmón.
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ESMO37 |
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Pruebas del gen RET |
Recomendación de la categoría 2A como parte del cribado rutinario de biomarcadores.bc |
Considerar pruebas No recomendado como ensayo rutinario independiente
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Las fusiones RET se consideran alteraciones de nivel 1C y se recomienda el cribado de alteraciones de nivel 1. |
Otras recomendaciones |
La metodología basada en NGS tiene una alta especificidad, y la NGS basada en ARN es preferible a la NGS basada en ADN para la detección de fusión. La FISH y la RT-PCR también se pueden utilizar para detectar reordenamientos de RET.b |
Preferencia de los paneles multiplex/NGS amplios respecto a las pruebas de un solo gen para identificar una gama más amplia de alteraciones procesables |
Teniendo en cuenta la alta frecuencia de fusiones, las opciones preferidas son las NGS basadas en ARN o las NGS basadas en ADN diseñadas para capturar dichas fusiones. |
Abreviaturas: ALK = quinasa de linfoma anaplásico; AMP = Asociación de Patología Molecular; CAP = College of American Pathologists; EGFR = receptor del factor de crecimiento epidérmico; ESMO = Sociedad Europea de Oncología Médica; FISH = hibridación fluorescente in situ; IASLC = Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón; NCCN = National Comprehensive Cancer Network; NGS = secuenciación masiva; RET = reordenamiento durante la transfección; RT-PCR = reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa.
a La NCCN® no ofrece garantías de ningún tipo respecto a su contenido, uso o aplicación y rechaza toda responsabilidad por su aplicación o uso.
bLas directrices de la NCCN® para CPNM proporcionan recomendaciones de biomarcadores específicos que deben probarse y recomiendan técnicas de prueba, pero no respaldan ningún ensayo de biomarcadores específico disponible comercialmente.
cCategoría 2A: según evidencia de nivel inferior, existe un consenso uniforme en la NCCN respecto a lo adecuado de la intervención.
Cáncer de tiroides
El cáncer medular de tiroides (CMT) es un subconjunto de aproximadamente el 1% al 2% de todos los casos de cáncer de tiroides.38 Aproximadamente el 75% de los casos de CMT son esporádicos y el 25% son hereditarios.38 Las pruebas moleculares pueden clasificar el CMT somático como neoplasia endocrina múltiple (NEM) 2a (que incluye ácido linoleico conjugado asociado o enfermedad de Hirschsprung) o NEM2b. Las pautas varían según la clasificación del CMT somático.39
Las pruebas moleculares también pueden determinar la presencia de RET. La mayoría de los pacientes con NEM2A o NEM2B y CMT familiar tienen mutaciones de la línea germinal de RET y aproximadamente el 50 % de los pacientes con CMT esporádico tienen mutaciones somáticas de RET.39
Aproximadamente el 15 %-30 % de los nódulos tiroideos se clasifican como citológicamente indeterminados mediante aspiración con aguja fina (AAF) en el momento del diagnóstico. Se han desarrollado pruebas moleculares para ayudar en el diagnóstico y la gestión adecuada de estas lesiones y para:
- evitar cirugías innecesarias para nódulos tiroideos benignos;
- identificar tumores de alto riesgo para una posible tiroidectomía total; e
- identificar nódulos premalignos con riesgo de bajo a intermedio de posible lobectomía.40
Se proporciona una descripción general de las directrices de pruebas del gen RET en cáncer de tiroides en la Directrices clínicas de pruebas del gen RET en cáncer de tiroides.
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ATA41 |
ATA39 |
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Pruebas del gen RET |
Debe considerarse la posibilidad de realizar pruebas en citología sospechosa con un panel de mutación de 7 genes |
Prueba en:
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Examinar el tejido de la AAF en busca de alteraciones moleculares específicamente asociadas con neoplasias malignas, como mutaciones en BRAF, fusiones de RET y otras alteraciones genéticas nuevas. |
Prueba en:
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Otras recomendaciones |
Después de considerar las características clínicas y ecográficas, se puede considerar la realización de pruebas mutacionales, incluida la RET, en nódulos con citología SUSP si se espera que dichos datos alteren la toma de decisiones quirúrgicas. |
A los padres que no quieran realizar pruebas del gen RET prenatales se les debe ofrecer asesoramiento genético |
En caso de ausencia de mutaciones en RET de la línea germinal, si el paciente con CMT se vuelve metastásico, se debe realizar un análisis de Q-PCR o NGS en muestras de tejido FFPE del sitio metastásico de la enfermedad para confirmar o rechazar la presencia de mutación RET. |
Debe considerarse la posibilidad de realizar pruebas en muestras de AAF que son indeterminadas |
Abreviaturas: ATA = Asociación Americana de Tiroides; BRAF = fibrosarcoma B acelerado rápidamente; CLA = ácido linoleico conjugado; ESMO = Sociedad Europea de Oncología Médica; FFPE = fijada en formol y embebida en parafina; AAF = aspiración con aguja fina; HD = enfermedad de Hirschsprung; NEM = neoplasia endocrina múltiple; MTC = carcinoma medular de tiroides; NCCN = Red Nacional Integral del Cáncer; NGS = secuenciación de nueva generación; Q-PCR = reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real; YRA = yodo radiactivo; RET = reordenado durante la transfección; SUSP = sospechoso de malignidad; WT = tipo salvaje.
aLos marcadores moleculares deben interpretarse con precaución y en el contexto de las características clínicas, radiológicas y citológicas de cada paciente.
bLa NCCN® no ofrece garantías de ningún tipo respecto a su contenido, uso o aplicación y rechaza toda responsabilidad por su aplicación o uso.
cSe deben realizar pruebas de mutación específicas y asesoramiento genético en los miembros de la familia.
Referencias
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Fecha de la última revisión: 29 de agosto de 2023