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Retsevmo (selpercatinib)
La siguiente información se proporciona en respuesta a su consulta y no está destinada a la promoción del medicamento.
¿Qué métodos diagnósticos se utilizan para detectar alteraciones en el gen RET?
Existen diversas técnicas recomendadas para detectar alteraciones de RET. Las recomendaciones para su estudio varían según el tipo de tumor, ya sea tiroideo o pulmonar.
Resumen del contenido
Tumores con alteración del gen RET
“Tumores con alteración del gen RET” es un término amplio que abarca dos conjuntos de cambios genéticos: las fusiones del gen RET y las mutaciones del gen RET.1,2
Estas alteraciones activan posteriores vías de señalización de RET que promueven la proliferación y la supervivencia celular en el cáncer.1
Pruebas moleculares en tumores
Las pruebas genómicas tempranas se han asociado con mejores resultados para los pacientes, incluida una mejor supervivencia global.3-5 Por el contrario, las pruebas de un solo gen pueden tener un impacto negativo en las futuras pruebas genéticas integrales debido a la disponibilidad limitada de tejidos y a la gama de mutaciones que no se evaluaron inicialmente.5
Las pruebas moleculares en tumores se realizan para:
- facilitar un diagnóstico identificando las características tumorales;
- identificar los biomarcadores predictivos y de pronóstico que se pueden usar a la hora de analizar los posibles resultados clínicos;
- identificar a los pacientes adecuados para los ensayos clínicos; e
- identificar las terapias sistémicas o dirigidas apropiadas.6
Las pruebas moleculares también pueden identificar alteraciones genómicas procesables, definidas como alteraciones genómicas a las que se dirige directa o indirectamente un producto actual o en investigación.7
La secuenciación masiva (Next-Generation Testing, NGT) es un método de prueba amplio y completo que analiza el ADN o el ARN para detectar el gen RET.8 Este método permite realizar pruebas multiplex en una pequeña cantidad de tejido y detectar biomarcadores frecuentes e infrecuentes relacionados con el cáncer.9 La plataforma de NGS:
- permite una detección precisa y sensible de las fusiones, mutaciones y amplificaciones de los genes;
- permite la identificación potencial de las fusiones del gen RET como eventos dentro del marco; y
- permite la detección de agentes anteriores y alteraciones genómicas concurrentes que afecten a genes distintos del gen RET.1,8-10
La secuenciación masiva es adecuada para analizar las muestras fijadas con formalina y embebidas en parafina, y se puede adaptar para las muestras de biopsia líquida.8
Aunque las pruebas de tejido son más invasivas para el paciente, resultan preferibles porque:
Además de la NGS, se utilizan varios métodos para el diagnóstico de las mutaciones de RET. La Métodos de análisis de RET ofrece una visión general de los métodos de análisis de RET, enumerados en orden decreciente de aceptabilidad.
Método de análisisa | Descripción | Ventajas | Inconvenientes | Adecuado para el análisis de RET | Tiempo necesario para completar la prueba |
|
|
| Sí | 2-4 semanas | |
| Identificación de RET/información sobre mutaciones | Cobertura deficiente de algunas regiones intrónicas | Sí |
| |
| Información no sesgada sobre fusiones; sin problemas de cobertura de intrones | Se ve afectada por la calidad del ARN | Sí |
| |
Utiliza ARN del tejido para generar ADNc y emplea sondas separadas para cada compañero 5' |
|
| Sí | 1-2 días | |
Localiza las posiciones de secuencias específicas de ADN en los cromosomas | Muy sensible; estándar definitivo para detectar reordenamientos de RET, con independencia del compañero de fusión |
| Sí | 2-3 días | |
Utiliza anticuerpos para detectar antígenos tisulares que se expresan en determinados tipos de cáncer | Ampliamente disponible |
| No | 2 días |
Abreviaturas: ADN = ácido desoxirribonucleico; ADNc = ácido desoxirribonucleico complementario; ARN = ácido ribonucleico; FISH = hibridación in situ con fluorescencia (fluorescence in situ hybridization); FN = falso negativo; FP = falso positivo; IHC = inmunohistoquímica (immunohistochemistry); NGS = secuenciación de nueva generación (next-generation sequencing); PCR = reacción en cadena de la polimerasa (polymerase chain reaction); RET = reorganizado durante la transfección (rearranged during transfection); RT = transcripción inversa (reverse transcription).
aEnumerados en orden decreciente de aceptabilidad.
Directrices clínicas de pruebas
De acuerdo con una guía publicada recientemente por la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), los pacientes afectados por cáncer de pulmón de células no microcíticas (CPCNM), cáncer de tiroides no medular (CMT) u otros tumores sólidos, con espécimen disponible fijado en formol e incluido en parafina (FFPE) deben someterse a pruebas de detección para detectar la fusión de RET. Si la NGS no está disponible, se indica la hibridación fluorescente in situ (FISH) o la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) en CPNM y no MTC, según la disponibilidad local, el costo o la cantidad de células tumorales.34
Cáncer de pulmón no microcítico
El Grupo de Trabajo de Medicina de Precisión de la ESMO recomienda que las muestras tumorales (o plasmáticas) de los pacientes con CPNM no escamoso avanzado se caractericen mediante tecnología de NGS, con el fin de detectar alteraciones de nivel 1. No obstante, dado que continúan identificándose nuevas alteraciones genómicas clasificadas como nivel I según la Escala ESMO de Accionabilidad Clínica de Dianas moleculares (ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets, ESCAT), resulta esencial definir el enfoque óptimo para implementar la NGS tumoral en el manejo clínico del CPNM no escamoso avanzado.35
En general, la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC), el College of American Pathologists (CAP) y la Asociación de Patología Molecular (AMP) recomiendan que los pacientes con adenocarcinoma se sometan a pruebas de detección de variantes del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), quinasa de linfoma anaplásico (ALK) y variantes ROS1. También se recomienda que fibrosarcomas de aceleración rápida B (BRAF) se incluyan en un panel más amplio.20,21
Se proporciona una descripción general de las directrices clínicas de pruebas del gen RET en cáncer de pulmón en la Directrices clínicas para el análisis de RET en el cáncer de pulmón.
| ESMO35 | ||
Análisis de RET | Considerar la realización del análisis. No se recomienda como prueba independiente de rutina, pero es adecuada como parte de un panel más amplio, ya sea de forma inicial o si el resultado es negativo para EGFR, ALK y ROS1. | Las fusiones de RET se han reclasificado del nivel 1C al 1A, de acuerdo con la ESCAT. | Recomendación de categoría 2A para la realización del análisis como parte de una caracterización molecular amplia.b,c |
Otras recomendaciones | Se prefieren los paneles amplios multiplex/NGS frente al análisis de un solo gen, con el fin de identificar un abanico más amplio de alteraciones accionables. | Dado que continúan identificándose nuevas alteraciones genómicas clasificadas como nivel I según la Escala ESMO de Accionabilidad Clínica de Dianas moleculares (ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets, ESCAT), resulta esencial definir el enfoque óptimo para implementar la NGS tumoral en el manejo clínico del CPNM no escamoso avanzado. | La metodología basada en NGS presenta una elevada especificidad, y la NGS basada en ARN es preferible a la NGS basada en ADN para la detección de fusiones. La FISH y la RT-PCR también pueden utilizarse para detectar reordenamientos de RET.b |
Abreviaturas: ADN = ácido desoxirribonucleico; ALK = cinasa del linfoma anaplásico (anaplastic lymphoma kinase); AMP = Asociación de Patología Molecular (Association for Molecular Pathology); ARN = ácido ribonucleico; CAP = Colegio de Patólogos Americanos (College of American Pathologists); CPNM = cáncer de pulmón no microcítico; EGFR = receptor del factor de crecimiento epidérmico (epidermal growth factor receptor); ESCAT = Escala ESMO de Accionabilidad Clínica de Dianas moleculares (ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets); ESMO = Sociedad Europea de Oncología Médica (European Society for Medical Oncology); FISH = hibridación in situ con fluorescencia (fluorescence in situ hybridization); IASLC = Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (International Association for the Study of Lung Cancer); NCCN = Red Nacional Integral del Cáncer (National Comprehensive Cancer Network); NGS = secuenciación de nueva generación (next-generation sequencing); RET = reorganizado durante la transfección (rearranged during transfection); RT-PCR = reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (reverse-transcription polymerase chain reaction).
aLa NCCN® no otorga garantía alguna de ningún tipo con respecto a su contenido, uso o aplicación, y declina toda responsabilidad por su aplicación o uso en cualquier forma.
bLas Guías NCCN® para el CPNM ofrecen recomendaciones sobre los biomarcadores individuales que deben analizarse y sobre las técnicas de análisis recomendadas, pero no respaldan ninguna prueba comercial específica de biomarcadores.
cCategoría 2A: con base en evidencia de menor nivel, existe consenso uniforme de la NCCN en que la intervención es adecuada.
Cáncer de tiroides
El cáncer medular de tiroides (CMT) es un subconjunto de aproximadamente el 1% al 2% de todos los casos de cáncer de tiroides.37 Aproximadamente el 75% de los casos de CMT son esporádicos y el 25% son hereditarios.37 Las pruebas moleculares pueden clasificar el CMT somático como neoplasia endocrina múltiple (NEM) 2a (que incluye ácido linoleico conjugado asociado o enfermedad de Hirschsprung) o NEM2b. Las pautas varían según la clasificación del CMT somático.38
Las pruebas moleculares también pueden determinar la presencia de RET. La mayoría de los pacientes con NEM2A o NEM2B y CMT familiar tienen mutaciones de la línea germinal de RET y aproximadamente el 50 % de los pacientes con CMT esporádico tienen mutaciones somáticas de RET.38
Aproximadamente el 15 %-30 % de los nódulos tiroideos se clasifican como citológicamente indeterminados mediante aspiración con aguja fina (AAF) en el momento del diagnóstico. Se han desarrollado pruebas moleculares para ayudar en el diagnóstico y la gestión adecuada de estas lesiones y para:
- evitar cirugías innecesarias para nódulos tiroideos benignos;
- identificar tumores de alto riesgo para una posible tiroidectomía total; e
- identificar nódulos premalignos con riesgo de bajo a intermedio de posible lobectomía.39
Se proporciona una descripción general de las directrices de pruebas del gen RET en cáncer de tiroides en la Directrices clínicas de pruebas del gen RET en cáncer de tiroides.
| ATA40 | ATA38 | ||
Pruebas del gen RET | Debe considerarse la posibilidad de realizar pruebas en citología sospechosa con un panel de mutación de 7 genes | Prueba en:
| Examinar el tejido de la AAF en busca de alteraciones moleculares específicamente asociadas con neoplasias malignas, como mutaciones en BRAF, fusiones de RET y otras alteraciones genéticas nuevas. | Prueba en:
|
Otras recomendaciones | Después de considerar las características clínicas y ecográficas, se puede considerar la realización de pruebas mutacionales, incluida la RET, en nódulos con citología SUSP si se espera que dichos datos alteren la toma de decisiones quirúrgicas. | A los padres que no quieran realizar pruebas del gen RET prenatales se les debe ofrecer asesoramiento genético | En caso de ausencia de mutaciones en RET de la línea germinal, si el paciente con CMT se vuelve metastásico, se debe realizar un análisis de Q-PCR o NGS en muestras de tejido FFPE del sitio metastásico de la enfermedad para confirmar o rechazar la presencia de mutación RET. | Debe considerarse la posibilidad de realizar pruebas en muestras de AAF que son indeterminadas |
Abreviaturas: ATA = Asociación Americana de Tiroides; BRAF = fibrosarcoma B acelerado rápidamente; CLA = ácido linoleico conjugado; ESMO = Sociedad Europea de Oncología Médica; FFPE = fijada en formol y embebida en parafina; AAF = aspiración con aguja fina; HD = enfermedad de Hirschsprung; NEM = neoplasia endocrina múltiple; MTC = carcinoma medular de tiroides; NCCN = Red Nacional Integral del Cáncer; NGS = secuenciación de nueva generación; Q-PCR = reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real; YRA = yodo radiactivo; RET = reordenado durante la transfección; SUSP = sospechoso de malignidad; WT = tipo salvaje.
aLos marcadores moleculares deben interpretarse con precaución y en el contexto de las características clínicas, radiológicas y citológicas de cada paciente.
bLa NCCN® no ofrece garantías de ningún tipo respecto a su contenido, uso o aplicación y rechaza toda responsabilidad por su aplicación o uso.
cSe deben realizar pruebas de mutación específicas y asesoramiento genético en los miembros de la familia.
Referencias
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10Ferrara R, Auger N, Auclin E, Besse B. Clinical and translational implications of RET rearrangements in non–small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2018;13(1):27-45. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2017.10.021
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42Referenced with permission from the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Guideline for Thyroid Carcinoma V.1.2020. © National Comprehensive Cancer Network, Inc 2020. Accessed June 19, 2020. To view the most recent and complete version of the guideline, go online to NCCN.org.
Fecha de la última revisión: 20 de julio de 2026