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El estudio BRUIN es un ensayo de fase 1/2, global, multicéntrico, en el que se evalúa pirtobrutinib (LOXO-305) en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP) o linfoma no hodgkiniano (LNH) que han recibido tratamiento previo y que no han respondido o que no toleran el tratamiento de referencia (NCT03740529).1,2 En la Esquema del estudio BRUIN de fase 1/2 se proporciona información adicional sobre el diseño del estudio BRUIN.
En la fecha de corte para la inclusión de datos (5 de mayo de 2023), se habían reclutado 778 pacientes en el estudio BRUIN para recibir pirtobrutinib en monoterapia, de los cuales 166 pacientes presentaban linfoma de células del manto (LCM). Se realizó un análisis de la eficacia considerando los datos de los primeros 166 pacientes con LCM que hubieran sido reclutados en la fase 1 o en la fase 2, que hubieran recibido ≥1 dosis de pirtobrutinib en monoterapia (cualquier nivel de dosis) y que hubieran recibido tratamiento con un inhibidor covalente de la tirosina cinasa de Bruton.3
De los 152 pacientes que se incluyeron en el conjunto de análisis de la eficacia, 24 pacientes (16 %) habían recibido un tratamiento previo con un inhibidor de la proteína 2 del linfoma de linfocitos B (BCL2).3
De los 24 pacientes que habían recibido tratamiento previo con un inhibidor de la BCL2, se consideró que 8 habían habían respondido al tratamiento con pirtobrutinib (tasa global de respuesta del 41,7%; IC del 95 %: 22,1-63,4).3
Se realizó un análisis de los datos de seguridad de 166 pacientes con LCM que hubieran sido reclutados en la fase 1 o en la fase 2 y hubieran recibido ≥1 dosis de pirtobrutinib en monoterapia (cualquier nivel de dosis).3,4 En la Acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento que se produjeron en ≥15 % de los pacientes y acontecimientos adversos de interés especial en los pacientes con LCM del estudio BRUIN de fase 1/2 se resumen los acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento que se produjeron en ≥15 % de los pacientes y los acontecimientos adversos de interés especial que sufrieron los pacientes con LCM en el estudio BRUIN de fase 1/2.
Pacientes con LCMa |
||||
AAATs, (≥15%), % |
AARTs, % |
|||
AAs |
Cualquier grado |
Grado ≥3 |
Cualquier grado |
Grado ≥3 |
Fatiga |
31,9 |
3,0 |
21,1 |
2,4 |
Diarrea |
22,3 |
0 |
12,7 |
0 |
Disnea |
17,5 |
1,2 |
9,0 |
0,6 |
Anemia |
16,9 |
7,8 |
7,2 |
2,4 |
Disminución del recuento de plaquetas |
15,1 |
7,8 |
7,8 |
3,0 |
AA de interés especialb |
Cualquier grado |
Grado ≥3 |
Cualquier grado |
Grado ≥3 |
Infeccionesc |
42,8 |
19,9 |
15,7 |
3,6 |
Hematomad |
16,3 |
0 |
11,4 |
0 |
Exantemae |
14,5 |
0,6 |
9,0 |
0 |
Artralgia |
9.0 |
1.2 |
2.4 |
0 |
Hemorragia/hematomaf |
10,2 |
2,4 |
4,2 |
0,6 |
Hipertensión |
4,2 |
0,6 |
1,8 |
0 |
Fibrilación/aleteo auricularg |
3,6 |
1,8 |
0,6 |
0 |
Siglas y abreviaturas: AA = acontecimiento adverso; AAAT = acontecimiento adverso aparecido durante el tratamiento; AART = acontecimiento adverso relacionado con el tratamiento; LCM = linfoma de células del manto; BTK = tirosina cinasa de Bruton.
aLa mediana de tiempo de tratamiento fue de 5 meses.
bLos AA de especial interés son aquellos que se asociaron previamente con inhibidores covalentes de BTK.
cSumatorio de todos los términos preferidos, incluidos infección y COVID-19.
dSumatorio de contusión, petequias, equimosis y aumento de la tendencia a la formación de hematomas.
eSumatorio de todos los términos preferentes, incluidos los casos de exantema.
fSumatorio de todos los términos preferentes, incluidos los casos de hematoma o hemorragia.
gSumatorio de los casos de fibrilación y aleteo auricular. De los 6 AAAT de fibrilación/aleteo auricular, 3 se produjeron en pacientes con antecedentes médicos de fibrilación auricular.
Los criterios principales de valoración de la parte del estudio BRUIN de fase 1 son la dosis máxima tolerada y la dosis recomendada para la fase 2. El criterio principal de valoración de la parte del estudio de fase 2 es la tasa global de respuesta de acuerdo con la evaluación de un comité de revisión independiente. Los principales criterios secundarios de valoración de la parte del estudio de fase 2 son:
En la Esquema del estudio BRUIN de fase 1/2 se describe el diseño del estudio BRUIN.
Descripción de la figura 1: En el estudio de aumento de la dosis de fase 1 se reclutaron pacientes con leucemia linfocítica crónica, linfoma linfocítico de células pequeñas o linfoma no hodgkiniano de linfocitos B que anteriormente habían recibido al menos 2 tratamientos de referencia en combinación o de forma secuencial, o 1 tratamiento que incluyera un inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton, en caso de que la administración de un inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton estuviera aprobado como tratamiento de primera línea. Una vez que se hubo determinado la dosis máxima tolerada y/o la dosis recomendada para la fase 2, se reclutó a los pacientes a 1 de las 7 cohortes de ampliación de la dosis de fase 2, en función de las características histológicas del tumor y de los tratamientos previos que hubieran recibido los pacientes o en la fase 1b. Estas 7 cohortes fueron: Cohorte 1: pacientes con linfoma de células del manto no blastoide que hubieran recibido anteriormente un inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton;Cohorte 2: pacientes con leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico de células pequeñas que hubieran recibido al menos 2 líneas previas de tratamiento, incluido un inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton; Cohorte 3: pacientes que no hubieran recibido tratamiento y presentaran leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico de células pequeñas; Cohorte 4: pacientes con leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico de células pequeñas que hubieran recibido tratamiento previo, pero no un inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton; Cohorte 5: pacientes con macroglobulinemia de Waldenström que hubieran recibido tratamiento previo, incluido un inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton; Cohorte 6: pacientes con linfoma de la zona marginal que hubieran recibido un tratamiento previo, incluido un inhibidor de la tirosina cinasa de Bruton; y Cohorte 7: pacientes que no formaran parte de ninguno de los otros 6 grupos.
Siglas y abreviaturas: RP2D = dosis recomendada para la fase 2; MTD = dosis máxima tolerada; MCL = linfoma de células del manto; CLL = leucemia linfocítica crónica; SLL = linfoma linfocítico de células pequeñas; NHL = linfoma no hodgkiniano; MZL = linfoma de la zona marginal; WM = macroglobulinemia de Waldenström; BTK = tirosina cinasa de Bruton; SOC = tratamiento de referencia.
Nota: Este esquema se centra en la parte de del estudio BRUIN en el que se administró tratamiento monoterápico. Tras la finalización de la fase 1, comenzó la parte del estudio de fase 1b del estudio para evaluar el uso de pirtobrutinib en combinación con venetoclax ± rituximab.
NOTA ADICIONAL
Este medicamento, autorizado por las autoridades sanitarias europeas está actualmente en trámite ante las autoridades sanitarias españolas para determinar las condiciones de financiación pública.
1A study of oral LOXO-305 in patients with previously treated CLL/SLL or NHL. ClinicalTrials.gov identifier: NCT03740529. Updated March 8, 2023. Accessed September 15, 2023. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03740529
2Mato AR, Shah NN, Jurczak W, et al. Pirtobrutinib in relapsed or refractory B-cell malignancies (BRUIN): a phase 1/2 study. Lancet. 2021;397(10277):892-901. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00224-5
3Cohen JB, Shah NN, Jurczak W, et al. Pirtobrutinib in relapsed/refractory (R/R) mantle cell lymphoma (MCL) patients with prior cBTKi: Updated safety and efficacy including high-risk subgroup analyses from the phase 1/2 BRUIN study. Oral presentation presented at: 65th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH); December 9-12, 2023; San Diego, California. Accessed December 11, 2023.
4Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o uno de sus subsidiarios.
Fecha de la última revisión: 11 de diciembre de 2023