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Verzenios ® (abemaciclib)
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Verzenios® (abemaciclib): MONARCH 2 - Uso en combinación con fulvestrant: datos de eficacia y seguridad en el cáncer de mama avanzado
Abemaciclib demuestra eficacia en combinación con fulvestrant con una supervivencia libre de progresión de 16,9 meses en el brazo de abemaciclib frente a 9,3 meses en el brazo de placebo.
Resultados del ensayo MONARCH 2
Eficacia
A fecha de 18 de marzo de 2022, el porcentaje de pacientes que seguían recibiendo el fármaco del estudio era del 11 % en el grupo de abemaciclib frente al 2 % en el grupo de placebo. Se realizó un análisis de la supervivencia global (OS) final preespecificado de la población con intención de tratar (ITT) del ensayo MONARCH 2 una vez alcanzados aproximadamente 440 acontecimientos de supervivencia global. Se consideró que se trataba de un análisis post hoc, puesto que la significación estadística se había alcanzado anteriormente, en el análisis intermedio realizado1 en 2019 (HR = 0,757; IC 95 %: 0,606-0,945; valor p = 0,01). Como se muestra en la OS final de la población ITT del ensayo MONARCH 2 , con una mediana de seguimiento de 6,5 años (aproximadamente 80 meses), en este análisis final se observó una mejora continua de la OS.2
Descripción de la Figura 1: en el análisis final preespecificado del ensayo MONARCH 2, con una mediana de seguimiento de 6,5 años, la mediana de supervivencia global en el grupo de abemaciclib con fulvestrant fue de 45,8 meses frente a 37,25 meses en el grupo de placebo con fulvestrant, lo que da como resultado un cociente de riesgos de 0,784 con un intervalo de confianza del 95 % de 0,644 a 0,955 y un valor p nominal de 0,0157. Las tasas de supervivencia global estimadas a 5 años en los grupos de abemaciclib y de control fueron del 41,2 % y el 29,2 %, respectivamente.
Abreviaturas: HR = hazard ratio (cociente de riesgos); ITT = intención de tratar; No. = número; OS = supervivencia global.
Como se muestra en la PFS final de la población ITT del ensayo MONARCH 2 , en el análisis final también se observó una mejora constante en la PFS.2 Anteriormente, en el análisis final de la PFS realizado en 2017, se había observado una mejora estadísticamente significativa en la PFS (HR = 0,553; IC 95 %: 0,449-0,681; valor p <0,001).3
Descripción de la Figura 2: en el análisis final preespecificado del ensayo MONARCH 2, con una mediana de seguimiento de 6,5 años, la mediana de supervivencia libre de progresión en el grupo de abemaciclib con fulvestrant fue de 16,9 meses frente a 9,3 meses en el grupo de placebo con fulvestrant, lo que da como resultado un cociente de riesgos de 0,539 con un intervalo de confianza del 95 % de 0,449 a 0,647 y un valor p nominal <0,000001. Las tasas estimadas de pacientes que permanecieron libres de progresión a los 5 años en los grupos de abemaciclib y de control fueron del 21,5 % y el 5,0 %, respectivamente.
Abreviaturas: HR = hazard ratio (cociente de riesgos); ITT = intención de tratar; No. = número; PFS = supervivencia libre de progresión.
En la Análisis de la respuesta objetiva evaluada por el investigador de la población ITT del ensayo MONARCH 2 se presentan resultados de eficacia adicionales obtenidos de análisis anteriores.
|
Abemaciclib + fulvestrant |
Placebo + fulvestrant |
Respuesta objetiva de la población ITT |
N = 446 |
N = 223 |
Tasa de respuesta objetiva, % |
35,2 |
16,1 |
Respuesta completa, % |
3,1 |
0,4 |
Tasa de beneficio clínico, % |
72,2 |
56,1 |
Respuesta objetiva de pacientes con enfermedad cuantificable |
N = 318 |
N = 164 |
Tasa de respuesta objetiva, % |
48,1 |
21,3 |
Respuesta completa, % |
3,5 |
0 |
Tasa de beneficio clínico, % |
73,3 |
51,8 |
Abreviatura: ITT = intención de tratar.
La tasa de control de la enfermedad (respuesta completa + respuesta parcial + enfermedad estable) de la población ITT en el grupo de abemaciclib fue del 83,0 % frente al 75,8 % en el grupo de placebo (p = 0,025). También se realizó un análisis exploratorio del cambio en el tamaño del tumor con el transcurso del tiempo. Después de 12 ciclos de tratamiento, el cambio medio en el tamaño del tumor en el grupo de abemaciclib fue de -62,5 % frente a -32,8 % en el grupo de placebo.3 La mediana de duración de la respuesta (DoR) fue de 22,8 meses en el grupo de abemaciclib frente a 13,9 meses en el grupo de placebo.4
Abemaciclib con fulvestrant demostró una mejora de la PFS en todos los subgrupos de pacientes analizados; esta mejora se presenta en la Supervivencia libre de progresión por subgrupo de pacientes (1 de 2) y la Supervivencia libre de progresión por subgrupo de pacientes (2 de 2) .3,5,6
Descripción de la Figura 3: la adición de abemaciclib a fulvestrant mejoró la supervivencia libre de progresión en todos los subgrupos de pacientes.
Abreviaturas: ET = hormonoterapia; HR = hazard ratio (cociente de riesgos); PgR = receptor de progesterona.
Nota: El HR se refiere a abemaciclib frente a placebo; los HR se indican con rombos y son proporcionales al tamaño del subgrupo de pacientes; los HR no están estratificados, excepto el global, que se estratifica por localización de la metástasis y resistencia a la ET; el valor p de la interacción proviene de un modelo con grupo, la variable de subgrupo y el término de interacción de grupo x subgrupo.
Descripción de la Figura 4: la adición de abemaciclib a fulvestrant mejoró la supervivencia libre de progresión en todos los subgrupos de pacientes.
Abreviaturas: ECOG PS = estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group); HR = hazard ratio (cociente de riesgos).
Nota: El HR se refiere a abemaciclib frente a placebo; los HR se indican con rombos y son proporcionales al tamaño del subgrupo de pacientes; los HR no están estratificados, excepto el global, que se estratifica por localización de la metástasis y resistencia a la ET; el valor p de la interacción proviene de un modelo con grupo, la variable de subgrupo y el término de interacción de grupo x subgrupo.
Aunque todas las subpoblaciones se beneficiaron de la incorporación de abemaciclib a la ET independientemente del pronóstico, en un análisis de subgrupos de pacientes de los ensayos MONARCH 2 y MONARCH 3 se observó un beneficio sustancial con abemaciclib (caracterizado por grandes aumentos de la PFS [cocientes de riesgos (HR) = 0,4-0,5] y ORR [>30 %]) en subgrupos de mal pronóstico con procesos metastásicos en hígado, tumores negativos para el receptor de progesterona y tumores de alto grado.6
Como se muestra en la Supervivencia global en subgrupos clave , la mejora de la OS fue, en términos generales, coherente en todos los subgrupos, con un tamaño del efecto numéricamente mayor entre las pacientes con peor pronóstico.2
Descripción de la Figura 5: la mejora de la supervivencia global favorable al grupo de abemaciclib fue, en términos generales, coherente en todos los subgrupos, con un tamaño del efecto numéricamente mayor entre las pacientes con peor pronóstico.
Abreviaturas: ECOG = Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group); HR = hazard ratio (cociente de riesgos); PS = estado funcional.
Seguridad
Se notificó la interrupción a causa de un acontecimiento adverso en el 9 % de las pacientes del grupo de abemaciclib frente al 3 % de las pacientes del grupo de placebo.4 Se notificó la reducción de la dosis a causa de una reacción adversa de cualquier grado en el 43 % de las pacientes del grupo de abemaciclib.3
Las reacciones adversas en el ensayo MONARCH 2 se presentan en la Reacciones adversas en la población de seguridad del ensayo MONARCH 2 (abemaciclib + fulvestrant, n = 441; placebo + fulvestrant, n = 223). Se notificaron acontecimientos adversos graves en el 22 % de las pacientes del grupo de abemaciclib y en el 11 % de las pacientes del grupo de placebo.3
Reacciones adversas de todos los grados notificadas (≥20 %) en el grupo de abemaciclib y ≥2 % que en el grupo de placebo |
Reacciones adversas de grado 3 o 4 notificadas en ≥5 % de las pacientes |
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Los resultados de seguridad notificados como resultado del análisis final (mediana de seguimiento de ~80 meses) fueron coherentes con los de los análisis anteriores y corroboran la seguridad de abemaciclib utilizado a largo plazo.2
Diarrea
Se produjo diarrea de grado 3 en el 13 % de las pacientes del grupo de abemaciclib y <1 % de las pacientes del grupo de placebo. No hubo casos de diarrea de grado 4 en ninguno de los grupos de tratamiento.4 Por lo general, la diarrea se produjo durante el primer ciclo de tratamiento (mediana de tiempo hasta la aparición de 6 días) y se controló de manera eficaz mediante el ajuste de la dosis y el uso de medicación antidiarreica.3
Neutropenia
Se notificó neutropenia de grado 3 o 4 en el 27 % de las pacientes del grupo de abemaciclib frente al 2 % de las pacientes del grupo de placebo. Se notificó neutropenia febril en 6 pacientes del grupo de abemaciclib. De estos casos, 1 paciente se codificó incorrectamente y 1 paciente experimentó neutropenia febril después de la quimioterapia. La neutropenia febril no se asoció con infección grave.3
Conclusión
Abemaciclib 150 mg dos veces al día de forma continuada en combinación con fulvestrant mejoró significativamente la PFS, la OS y la ORR en comparación con placebo con fulvestrant y, en general, se toleró bien. Abemaciclib con fulvestrant fue un tratamiento eficaz en pacientes con cáncer de mama avanzado HR+ y HER2- con progresión de la enfermedad mientras recibían ET.1-3
Descripción del ensayo MONARCH 2
El estudio MONARCH 2 fue un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de fulvestrant con o sin abemaciclib realizado en mujeres con cáncer de mama avanzado positivo para el receptor hormonal (HR+) y negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2-) que experimentaron progresión de la enfermedad
- mientras recibían hormonoterapia (ET) neoadyuvante o adyuvante
- 12 meses o menos después de recibir ET adyuvante; o
- mientras recibían ET para el tratamiento del cáncer de mama avanzado.3
El criterio de valoración principal fue la supervivencia libre de progresión (PFS) evaluada por el investigador y los criterios de valoración secundarios clave incluyeron la tasa de respuesta objetiva (ORR), la duración de la respuesta, la supervivencia global (OS), la tasa de beneficio clínico y la seguridad.3
Pacientes y métodos
Las pacientes fueron aleatorizadas en una proporción 2:1 para recibir abemaciclib con fulvestrant o placebo con fulvestrant.
- Abemaciclib se administró a razón de 150 mg por vía oral dos veces al día de forma continuada.
- Fulvestrant se administró como inyección intramuscular de 500 mg:
- los días 1 y 15 del primer ciclo; y
- el día 1 del resto de los ciclos (cada 28 días).3
Al inicio del estudio, las pacientes del grupo de abemaciclib recibieron 200 mg dos veces al día. Tras una revisión de los datos de seguridad y los índices de reducción de la dosis, el protocolo se modificó para reducir la dosis inicial a 150 mg en las pacientes nuevas y todas las pacientes que recibían 200 mg se sometieron a una reducción de la dosis obligatoria a 150 mg.3
Las pacientes continuaron el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, la muerte o la retirada, y se estratificaron según la localización de la metástasis (visceral, solo de hueso u otras) y la resistencia a la ET (resistencia primaria o resistencia secundaria).3
Referencias
1Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. The effect of abemaciclib plus fulvestrant on overall survival in hormone receptor–positive, ERBB2-negative breast cancer that progressed on endocrine therapy—MONARCH 2: a randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2020;6(1):116-124. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2019.4782
2Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. Final overall survival analysis of MONARCH 2: a phase 3 trial of abemaciclib plus fulvestrant in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer. Poster presented at: 45th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); December 6-10, 2022; San Antonio, TX. Accessed November 22, 2022. https://www.sabcs.org/Portals/SABCS2016/2022%20SABCS/Thursday%20PM.pdf?ver=2022-11-21-163803-940
3Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2− advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.73.7585
4Datos de archivo, Eli Lilly and Company y/o uno de sus subsidiarios.
5Grischke EM, Neven P, Lin Y, et al. Abemaciclib with fulvestrant in patients with HR+, HER2- advanced breast cancer (ABC) that exhibited primary or secondary resistance to prior endocrine therapy (ET). Ann Oncol. 2018;29(suppl 8):viii106. European Society for Medical Oncology abstract 329P. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy272.319
6Di Leo A, O'Shaughnessy J, Sledge GW Jr, et al. Prognostic characteristics in hormone receptor-positive advanced breast cancer and characterization of abemaciclib efficacy. NPJ Breast Cancer. 2018;4(1):41. http://dx.doi.org/10.1038/s41523-018-0094-2
7Verzenio [package insert]. Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; 2021.
Fecha de la última revisión: 16 de marzo de 2023